مقدمه
صرع یک اختلال عصبی مزمن است که حدود یک درصد جمعیت جهان از آن رنج می‌برند [1] و مشخصه آن تشنج‌های مکرر است. علل متعددی برای وقوع انواع مختلفی از تشنج و صرع ارائه شده است و تلاش و بودجه فراوانی برای توضیح مکانیسم پاتوفیزیولوژی مولکولی و سلولی آن صرف شده است، اما ارتباط مورد نظر هنوز سؤال‌برانگیز است [2]. بیماران مبتلا به صرع اغلب دچار اختلال در توجه، حافظه و سرعت پردازش اطلاعات هستند که ممکن است به علت تشنج یا علل زمینه‌ای یا داروهای ضدتشنج اتفاق بیفتد. بنابراین بهبود کنترل تشنج، کاهش داروهای ضد‌صرع مصرفی یا تغییردادن آن‌ها ممکن است این مشکلات را برطرف کند، ولی در اغلب موارد این مشکلات حل نمی شوند. به طوری که استفاده از محرک‌های روانی مثل متیل فنیدات برای درمان اختلال توجه در این افراد، نگرانی‌هایی را در مورد وقوع صرع بوجود آورده است. 
مطالعات مختلف با نتایج متناقض در مورد اثرات تشنجزایی متیل فنیدات وجود دارد؛ به طوری که مشخص شده است استفاده از متیل فنیدات در افراد بزرگسال مبتلا به صرع، بدون اینکه باعث ایجاد یا تشدید تشنج شود، باعث بهبود مشکلات شناختی می‌شود [3]. متیل فنیدات همانند دیگر مشتقات آمفتامین ممکن است از سد جفتی عبور کند [14] و دارای میل ترکیبی زیادی به گیرنده‌های دوپامینی است [15]؛ بنابراین به نظر می‌رسد هدف اصلی آن سیستم عصبی دوپامینرژیک است [16] که برای رشد مغز حیاتی است و نقش مهمی را در مغز ایفا می‌کند و در معرض متیل فنیدات قرار‌گرفتن در اوایل بارداری و هنگام شکل‌گیری سیستم دوپامین، می‌تواند این سیستم را در حیوانات بالغ تحت تأثیر قرار دهد [17]؛ به طوری که موش‌های صحرایی درمان‌شده با متیل فنیدات در مناطق مربوط به سیستم دوپامینرژیک، اختلالات متابولیکی نشان می‌دهند و قرارگیری در معرض متیل فنیدات در دوران جنینی منجر به تغییراتی در سطح دوپامین و بیان c-fos در پوسته و هسته اکومبنس می‌شود؛ به طوری که قرارگرفتن جنین در معرض متیل فنیدات می‌تواند خطرات درازمدت و شاید دائمی بر کودک در آینده آن داشته باشد [18]. 
با توجه به ناکافی‌بودن مطالعات و تناقض در نتایج به‌دست‌آمده از آن‌ها و بررسی اثرات دزهای مختلف متیل فنیدات در تشدید یا تضعیف فعالیت‌های تشنجی، نیاز انجام مطالعات بیشتر در زمینه اثر متیل فنیدات در فعالیت‌های صرعی و افراد مبتلا به صرع احساس می‌شود؛ بنابراین هدف از مطالعه حاضر بررسی اثر متیل فنیدات خوراکی بر فعالیت‌های شبه‌صرع تجربی ایجاد‌شده توسط پنتیلن تترازول در موش صحرایی نر بود.
مواد و روش‌ها
حیوانات
در مطالعه حاضر 15 سر موش صحرایی نر بالغ نژاد ویستار با وزن 200 تا 250 گرم از مرکز پرورش و نگهداری حیوانات آزمایشگاهی دانشکده دامپزشکی دانشگاه تبریز خریداری شد و پس از انتقال به آزمایشگاه فارماکولوژی، برای تطابق با محیط به مدت یک هفته در قالب دو گروه کنترل (پنج سر موش صحرایی) و درمان (10 سر موش صحرایی) در داخل قفس‌های مخصوص در محیطی با دمای 22 و رطوبت 45 تا 55 درصد در شرایط 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی و دسترسی آزاد به آب و غذا نگهداری شدند. گروه درمان بر اساس دز متیل فنیدات مصرفی، به دو زیرگروه شامل متیل فنیدات 2/5 (پنج سر موش صحرایی) و پنج (پنج سر موش صحرایی) میلی‌گرم بر کیلوگرم تقسیم شدند. 
برای انجام مطالعه حیوانات گروه کنترل با نرمال سالین و حیواناتی که در گروه درمان قرار داشتند با دزهای 2/5 و پنج میلی‌گرم بر کیلوگرم متیل فنیدات (به صورت پودر از شرکت سیگما تهیه شد) گاواژ شدند و 30 دقیقه بعد با ترکیب کتامین (80 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و زایلازین (هشت میلی‌گرم بر کیلوگرم) [4] و تزریق به صورت داخل صفاقی بیهوش شدند و بعد از تراشیدن موهای ناحیه سر، سر حیوان با استفاده از دستگاه استریوتاکسی ثابت شد و یک برش طولی در ناحیه پوست سر حیوان ایجاد شد تا دسترسی به جمجمه امکان‌پذیر شود و با استفاده از مختصات موجود برای نقطه برگما طبق اطلس واتسون و پاکسینوس و با استفاده از مته دندان‌پزشکی سوراخی برای قرار‌دادن الکترود ثبت در لایه استریاتوم ناحیه CA1 هیپوکامپ ایجاد شد و فعالیت‌های شبه‌صرعی توسط پنتیلن تترازول (80 میلی‌گرم بر کیلوگرم) ایجاد شد که با استفاده از سامانه ثبت فعالیت‌های پتانسیل‌های میدانی eLab ثبت شد. به این صورت که در گروه درمان ابتدا متیل فنیدات (تهیه‌شده به صورت پودر از شرکت مرک آلمان) با دز 5/2 و پنج میلی‌گرم بر کیلوگرم به صورت گاواژ به حیوانات داده شد [28] و در گروه کنترل، نرمال سالین گاواژ شد.
 30 دقیقه بعد از گاواژ، حیوانات با ترکیب کتامین (80 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و زایلازین (هشت میلی‌گرم بر کیلوگرم) و تزریق به صورت داخل صفاقی بیهوش شدند و موهای قسمت سر حیوان تراشیده شد و سر حیوان با استفاده از دستگاه استریو تاکسی ثابت نگداشته شد و برشی به طول 1/5 تا 2 سانتی‌متر در قسمت پوست سر حیوان ایجاد شد و بعد از مشخص‌کردن ناحیه برگما،‌ با استفاده از مختصات بر طبق نقشه واتسون، سوراخی در قسمت جمجمه ایجاد شد و الکترود ثبت در ناحیه CA1 قرار داده شد. به مدت 10 دقیقه ثبت فعالیت‌های پتانسیل عمل پایه صورت گرفت و بعد از آن برای القای‌ فعالیت‌های صرعی، پنتیلن تترازول با دز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم به صورت داخل صفاقی تزریق شد تا فعالیت‌های تشنجی ایجاد شود و بدین‌وسیله به مدت 10 دقیقه، اثر متیل فنیدات بر زمان شروع، تعداد اسپایک‌ها و دامنه فعالیت‌های صرعی بررسی شد. برای سرکوب فعالیت‌های صرعی ایجاد‌شده از دیازپام 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم استفاده شد.
یافته‌ها
نتایج حاصل از این مطالعه نشان می‌دهد که متیل فنیدات با دز 2/5 و پنج میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش تعداد پتانسیل‌های عمل نیزه‌ای در واحد زمان 10 دقیقه می‌شود. هرچند این افزایش به لحاظ آماری معنی‌دار نیست (0/05>P) . در ضمن متیل فنیدات با دز 2/5 و پنج میلی‌گرم بر کیلوگرم اثر معنی‌داری (0/05>P) دامنه پتانسیل عمل نیزه‌ای را تقویت می‌کند که این تقویت دامنه از نظر آماری در حیوانات مورد مطالعه معنی‌دار نیست.
آنالیز آماری
در این پژوهش با استفاده از نسخه 22 نرم‌افزار SPSS برای بررسی تفاوت‌های موجود بین گروه‌های کنترل و درمان از آزمون ویلکاکسون استفاده شد و 05/0>P معنی‌دار در نظر گرفته شد.
بحث
نتایج حاصل از این مطالعه نشان می‌دهند که متیل فنیدات خوراکی با دز 2/5 و پنج میلی‌گرم بر کبلوگرم باعث افزایش تعداد پتاسیل عمل نیزه‌ای و دامنه این فعالیت‌ها در مدت زمان ثبت 10 دقیقه می‌شوند. لحاظ آماری این افزایش معنی‌دار نیست، اما از نظر متخصصین این زمینه می‌تواند قابل توجه و تأمل باشد. 
از اثرات متیل فنیدات در فعالیت‌های صرعی گزارشات متفاوت و متناقضی شده است؛ به طوری که در مطالعات انجام‌شده هم اثرات حفاظت‌کننده و هم اثرات تشدید‌کننده از این دارو در فعالیت‌های مورد نظر مشاهده می‌شود. گزارشاتی در این زمینه هم وجود دارد که داروی مورد نظر فاقد هرگونه اثر مهار‌کننده یا تشدید‌کننده در فعالیت‌های صرعی است. مطالعات زیادی نشان‌دهنده اثرات حفاظتی متیل فنیدات در فعالیت‌های صرعی هستند [5]؛ به طوری که با بررسی این مطالعات مشخص می‌شود که متیل فنیدات در کودکانی که صرع کنترل‌شده دارند، قابل استفاده است و در افراد مبتلا به صرع داروی ایمنی است [6] و در افرادی که همزمان دچار بیش‌فعالی با عدم تمرکز و صرع هستند داروی ایمن و قابل استفاده‌ای است [7]. در ضمن تعداد فعالیت‌های تشنجی در افرادی که دچار آسیب مغزی شده‌اند و دارای صرع فعال هستند در صورت استفاده از متیل فنیدات به‌تدریج کاهش داشته است [8]. 

 مطالعات مختلفی وجود دارند که مشابه نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه حاضر را تأیید نمی‌کنند [9] ولی در مقابل، مطالعاتی انجام شده‌اند که نتایج آن‌ها نشان می‌دهد که متیل فنیدات نسبت به داروهای ضد‌صرع موجود فعالیت‌های تشنجی را بهتر کنترل می‌کند [11 ،10].
 مطالعه‌ای که روی موش‌های صحرایی دچار جهش در ژن Snc1a انجام شده است، نشان می‌دهد که متیل فنیدات، صرع القا‌شده توسط هایپرترمی را به‌شدت سرکوب می‌کند؛ به طوری که متیل فنیدات با دز 0/5 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم به طور معنی‌داری طول دوره تشنج را کاهش داده و دز بالاتر از دو میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش آستانه تشنج می‌شود [12]. این نتایج با گزارش ما از اثر متیل فنیدات در فعالیت‌های صرعی مطابقت ندارد و تأییدکننده مطالعه حاضر نیست؛ چون نتایج ما نشان‌دهنده اثرات تشدید‌کنندگی فعالیت‌های مورد نظر در دزهای استفاده شده است (تصویر شماره 1).

گزارشاتی همسو با نتایج حاصل از مطالعه حاضر وجود دارند که طبق آن‌ها متیل فنیدات ممکن است در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا افرادی که دچار اختلالاتی در الکتروانسفالوگرام هستند، ولی تشنج ندارند، آستانه تشنج را کاهش دهد [13]، ولی اینکه متیل فنیدات چگونه بر تشنج‌های صرعی تأثیر می‌گذارد نامشخص است. برخی مطالعات نشان داده‌اند که درمان با متیل فنیدات تأثیر نامطلوبی بر تشنج‌های صرعی دارد [19] و حتی ممکن است تشنج‌های صرعی در افراد بیش‌فعال مبتلا به صرع را تشدید کند و یا اینکه ممکن است در بیماران مبتلا به بیش‌فعالی با عدم تمرکز و صرع، بر چنین فعالیت‌هایی تأثیر منفی داشته باشد [20].
 این باور قدیمی که متیل فنیدات می‌تواند آستانه تشنج را در بیماران مستعد کاهش دهد، در هیچ مطالعه کنترل‌شده‌ای تأیید نشده است [21]، اما در مطالعه حاضر استفاده از متیل فنیدات با دز 5/2 و پنج میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث تشدید فعالیت‌های صرعی شده است. هرچند این اثرات از لحاظ آماری معنی‌دار نیستند (تصویر شماره 1). از طرفی استفاده از متیل فنیدات و سایر محرک‌های سیستم عصبی برای درمان اختلال بیش‌فعالی و کمبود توجه در بیماران مبتلا به صرع پیچیده، باعث ایجاد نگرانی‌هایی در ارتباط با کاهش آستانه تشنج توسط این داروها شده است؛ به طوری که بر اساس هشدارهای سازمان غذا و داروی آمریکا ممکن است خطر حملات تشنجی در بیماران با سابقه صرع افزایش یابد [22] چون در یک مطالعه نشان داده شده است که متیل فنیدات آهسته‌رهش در دزهای بالا ممکن است باعث افزایش تشنج‌های روزانه شود [23]. هرچنددر مطالعات بالینی در کودکان، خطر افزایش حملات تشنجی در دزهای عادی (دزهای بالای آهسته‌رهش) مشاهده نشده است [24].

 مطالعات انجام‌شده در ارتباط با متیل فنیدات، ایمنی و تأثیرگذاری آن در کودکان مبتلا به بیش‌فعالی با عدم تمرکز و صرع را تأیید می‌کند؛ به طوری که در مطالعات بالینی، مشخص شده است متیل فنیدات با افزایش قابل توجه حملات تشنجی ارتباطی ندارد [25]. در ضمن متیل فنیدات آهسته رهش ممکن است یک داروی ایمن و مؤثر در درمان اختلالات شناختی در افراد بزرگسال مبتلا به صرع باشد [26].
 با تمام این موارد درمان بیش‌فعالی با عدم تمرکز با متیل فنیدات در کودکان مبتلا به صرع بحث‌برانگیز بوده است. باور عمومی بر این است که متیل فنیدات آستانه تشنج را کاهش می‌دهد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر روی کنترل تشنج دیده نشده است [27]. چون در این مطالعه استفاده از متیل فنیدات با دزهای ذکرشده باعث کاهش آستانه تشنج شده است، بنابراین با توجه به نتایج متناقض در مورد اثرات متیل فنیدات، استفاده از آن در شرایط مختلف و بیماران با مشکلات سیستم عصبی خاص، نیازمند انجام مطالعات بیشتری است.
نتیجه‌گیری
طبق نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه حاضر، متیل فنیدات خوراکی با دز 5/2 و پنج میلی‌گرم بر کیلوگرم، تعداد پتانسیل عمل و دامنه آن‌ها را در واحد زمان افزایش می‌دهد؛ بنابراین استفاده از آن برای درمان صرع و بعضی از اختلالات همراه صرع باید با احتیاط بیشتری انجام شود. بررسی اثرات نامطلوب احتمالی در این موارد نیازمند انجام مطالعات بیشتری است.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این تحقیق در کمیته اخلاق پژوهش دانشکده دامپزشکی دانشگاه تبریز با کد FVMT.REC.1397.67 تصویب شده است. 
حامی مالی
؟؟
مشارکت نویسندگان
؟؟
تعارض منافع
بدین‌وسیله نویسندگان تصریح می‌کنند که هیچ‌گونه تضاد منافعی در خصوص پژوهش حاضر وجود ندارد.

تشکر و قدردانی
نویسنگان از دانشگاه تبریز بابت حمایتشان تشکر می‌کنند

References
Panahi Y, Saboory E, Rassouli A, Sadeghi-Hashjin G, Roshan-Milani S, Derafshpour L, et al. The effect of selective opioid receptor agonists and antagonists on epileptiform activity in morphine-dependent infant mice hippocampal slices. Int J Dev Neurosci. 2017; 60:56-62. [DOI:10.1016/j.ijdevneu.2017.04.003] [PMID]
Panahi Y, Sabori E, Rasouli A, Sadeghi Hashjin G, Roshan Milani S, Derafshpour L. Morphine and Naloxone Effects on Seizure in Brain Slice of Morphine-Dependent Infant Mice. J Arak Uni Med Sci. 2017; 20 (1) :1-13
Koneski JA, Casella EB, Agertt F, Ferreira MG. Efficacy and safety of methylphenidate in treating ADHD symptoms in children and adolescents with uncontrolled seizures: A Brazilian sample study and literature review. Epilepsy & Behav. 2011; 21(3):228-32. [DOI:10.1016/j.yebeh.2011.02.029] [PMID]
Van Pelt LF. Ketamine and xylazine for surgical anesthesia in rats. J Am Vet Med Assoc. 1977; 171(9):842-4. [PMID]
Wu Q, Wang H. The spatiotemporal expression changes of CB2R in the hippocampus of rats following pilocarpine-induced status epilepticus. Epilepsy Res. 2018; 148:8-16. [DOI:10.1016/j.eplepsyres.2018.10.002] [PMID]
Feldman HS, Arthur GR, Covino BG. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine in the conscious dog. Anesth Analg. 1989; 69(6):794-801. [DOI:10.1213/00000539-198912000-00019]
Semrud‐Clikeman M, Wical B. Components of attention in children with complex partial seizures with and without ADHD. Epilepsia. 1999; 40(2):211-5. [DOI:10.1111/j.1528-1157.1999.tb02077.x] [PMID]
Wroblewski BA, Leary JM, Phelan AM, Whyte J, Manning K. Methylphenidate and seizure frequency in brain injured patients with seizure disorders. J Clin Psychiatry. 1992; 53(3):86-9. [PMID] 
Cepeda C, Li Z, Cromwell H, Altemus K, Crawford C, Nansen E, et al. Electrophysiological and morphological analyses of cortical neurons obtained from children with catastrophic epilepsy: Dopamine receptor modulation of glutamatergic responses. Dev Neurosci. 1999; 21(3-5):223-35. [DOI:10.1159/000017402] [PMID]
Dideriksen D, Pottegård A, Hallas J, Aagaard L, Damkier P. First trimester in utero exposure to methylphenidate. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013; 112(2):73-6. [DOI:10.1111/bcpt.12034] [PMID]
Pottegård A, dePont Christensen R, Houji A, Christiansen CB, Paulsen MS, Thomsen JL, et al. Primary non-adherence in general practice: A Danish register study. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(6):757-63. [DOI:10.1007/s00228-014-1677-y] [PMID]
Ohmori I, Kawakami N, Liu S, Wang H, Miyazaki I, Asanuma M, et al. Methylphenidate improves learning impairments and hyperthermia‐induced seizures caused by an S cn1a mutation. Epilepsia. 2014; 55(10):1558-67. [DOI:10.1111/epi.12750] [PMID]
Shafiee N, Salahi M. After sunset football. In: Mirzaei S, Rezaei F, editors. Distances in Some Place. Tehran: Cheshme; 2020.
Bolea‐Alamanac BM, Green A, Verma G, Maxwell P, Davies SJ. Methylphenidate use in pregnancy and lactation: A systematic review of evidence. Br J Clin Pharmacol. 2014; 77(1):96-101. [DOI:10.1111/bcp.12138] [PMID] [PMCID]
Gatley SJ, Pan D, Chen R, Chaturvedi G, Ding YS. Affinities of methylphenidate derivatives for dopamine, norepinephrine and serotonin transporters. Life Sci. 1996; 58(12):PL231-9. [DOI:10.1016/0024-3205(96)00052-5]
Wilens TE. Effects of methylphenidate on the catecholaminergic system in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(3):S46-S53. [DOI:10.1097/JCP.0b013e318173312f] [PMID]
Olson L, Seiger Å, Fuxe K. Heterogeneity of striatal and limbic dopamine innervation: Highly fluorescent islands in developing and adult rats. Brain Res. 1972; 44(1):283-8. [DOI:10.1016/0006-8993(72)90385-X]
Gonzalez-Heydrich J, Whitney J, Waber D, Forbes P, Hsin O, Faraone SV, et al. Adaptivephase I study of OROS methylphenidate treatment of attention deficit hyperactivity disorder with epilepsy. Epilepsy & Behav. 2010; 18(3):229-37. [DOI:10.1016/j.yebeh.2010.02.022] [PMID] [PMCID]
Kaufmann RK, Ullman B. Oil prices, speculation, and fundamentals: Interpreting causal relations among spot and futures prices. Energy Econ. 2009; 31(4):550-8. [DOI:10.1016/j.eneco.2009.01.013]
Torres AR, Whitney J, Gonzalez-Heydrich J. Attention-deficit/hyperactivity disorder in pediatric patients with epilepsy: Review of pharmacological treatment. Epilepsy & Behavior. 2008; 12(2):217-33. [DOI:10.1016/j.yebeh.2007.08.001] [PMID]
Wernicke JF, Holdridge KC, Jin L, Edison T, Zhang S, Bangs ME, et al. Seizure risk in patients with attention‐deficit‐hyperactivity disorder treated with atomoxetine. Developmental Medicine & Child Neurology. 2007; 49(7):498-502. [DOI:10.1111/j.1469-8749.2007.00498.x] [PMID]
Baptista-Neto L, Dodds A, Rao S, Whitney J, Torres A, Gonzalez-Heydrich J. An expert opinion on methylphenidate treatment for attention deficit hyperactivity disorder in pediatric patients with epilepsy. Expert Opin Investig Drugs. 2008; 17(1):77-84. [DOI:10.1517/13543784.17.1.77] [PMID]
Adams J, Alipio-Jocson V, Inoyama K, Bartlett V, Sandhu S, Oso J, et al. Methylphenidate, cognition, and epilepsy: A double-blind, placebo-controlled, single-dose study. Neurol. 2017; 88(5):470-6. [DOI:10.1212/WNL.0000000000003564] [PMID] [PMCID]
Tavakoli SA, Gleason OC. Seizures associated with venlafaxine, methylphenidate, and zolpidem. Psychosomatics. 2003; 44(3):262. [DOI:10.1176/appi.psy.44.3.262] [PMID]
Gucuyener K, Erdemoglu AK, Senol S, Serdaroglu A, Soysal S, Kockar I. Use of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy or electroencephalographic abnormalities. J Child Neurol. 2003; 18(2):109-12. [DOI:10.1177/08830738030180020601] [PMID]
Van der Feltz-Cornelis C, Aldenkamp A. Effectiveness and safety of methylphenidate in adult attention deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy: an open treatment trial. Epilepsy & Behav. 2006; 8(3):659-62. [DOI:10.1016/j.yebeh.2006.01.015] [PMID]
Levant B, Zarcone TJ, Davis PF, Ozias MK, Fowler SC. Differences in methylphenidate dose response between periadolescent and adult rats in the familiar arena-novel alcove task. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 337(1):83-91. [DOI:10.1124/jpet.110.174425] [PMID] [PMCID]