مقدمه
در اواخر دسامبر سال 2019 یک مورد پنومونی ناشناس در شهر ووهان استان هوبی در چین گزارش شد
که مشخصات بالینی آن بسیار شبیه به پنومونی ویروسی بود. سازمان بهداشت جهانی (WHO)  این ویروس را COVID-19 و کمیته بین‌المللی طبقه‌بندی ویروس‌ها International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)  آن را SARS-CoV-2 نام‌گذاری کرد. این ویروس متعلق به خانواده بتا کرونا ویروس‌ها است که در طبیعت رایج بوده و مانند سایر ویروس‌ها، میزبان‌های طبیعی بالقوه زیادی دارد که به صورت میزبان واسط یا میزبان نهایی عمل می‌کنند. این موضوع چالش‌های بزرگی برای پیشگیری و درمان COVID-19 ایجاد می‌کند. آنالیز ژنومی اولیه این ویروس، همولوژی آن را به کرونا ویروس SARS خفاش (SARSr-CoV-RaTG13) تأیید کرد. ازاین‌رو این فرضیه مطرح شد که احتمالاً COVID-19 از خفاش به انسان سرایت کرده است. ما در این مقاله مروری، بر اساس جدیدترین یافته‌ها به ساختار ژنتیکی، مکانیسم پاتوژنیک، تظاهرات بالینی، تشخیص، درمان و پیشگیری از ابتلا به COVID-19 می‌پردازیم [1، 2].
مواد و روش‌ها
مطالعه حاضر یک مطالعه مروری نظام‌مند است. جستجوی مقالات با استفاده از کلیدواژه‌های COVID-19 ،coronavirus  و respiratory infection در پایگاه‌های اطلاعاتی Google Scholar، PubMed، Springer و ScienceDirect انجام شد.

یافته‌ها
ساختار ژنتیکی، مکانیسم پاتوژنیک و پاتوژنز 19-COVID
کرونا ویروس‌ها جزء ویروس‌های RNA دار تک‌رشته‌ای، پوشش‌دار و با قطر 120-80 نانومتر هستند و به 4 گروه آلفا، بتا، دلتا و گاما تقسیم می‌شوند. پیش از شناسایی COVID-19، تنها 6 نوع کرونا ویروس می‌توانستند انسان را آلوده کنند و COVID-19 که عضو خانواده  بتا کرونا ویروس‌هاست، هفتمین آن‌هاست. از بین این ویروس‌ها چهار کرونا ویروس HCoV-OC43،  HCoV- 229E،  HCoV-NL63 و  HCoVHKU1 چندان بیماری‌زا نیستند و فقط بیماری‌های تنفسی خفیف ایجاد می‌کنند، ولی دو کرونا ویروس SARS-CoV و MERS-CoV که به‌ترتیب از گربه و شتر به انسان منتقل شدند، دو همه‌گیری کشنده را رقم زدند (تصویر شماره 1). در این میان، هومولوژی و مکانیسم پاتوژنز SARS-CoV به COVID-19  بسیار شبیه است (تصویر شماره 1). به علت سازگار  شدنCOVID-19 در بدن خفاش که دمای بالاتری از بدن انسان دارد، این ویروس نسبت به دما مقاومت بیشتری از SARS-CoV دارد [3، 4].

کرونا ویروس دارای چهار پروتئین ساختاری اصلی بنام های S (Spike)، E (Envelope)، N (Nucleocapsid) و M (Membrane است (تصویر شماره 2).

COVID-19 از طریق دامین متصل‌شونده به رسپتور Receptor-Binding Domain) RBD:) که در پروتئین Spike قرار دارد، از آنزیم نوع 2 مبدل آنژیوتانسین (Angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2 به عنوان رسپتور استفاده کرده و سلول‌های دارای ACE2 را آلوده می‌کند (تصویر شماره 3). رسپتور ACE2 در سلول‌های آلوئولار، میوسیت قلب و اندوتلیال عروق به‌وفور یافت می‌شود. به علت میل اتصالی بالای COVID-19 به ACE2، تعداد ویروسی که سلول‌ها را آلوده می‌کند، بیشتر از سایر کرونا ویروس‌هاست. پروتئینACE2  در فیزیولوژی و پاتولوژی دستگاه تناسلی ازجمله بیضه و تخمدان نیز مؤثر است. COVID-19 احتمالاً از این طریق بر تولید اسپرم اثر می‌کند و موجب کاهش تعداد آن می‌شود و همچنین بر تولید هورمون‌های جنسی نیز مؤثر است و می‌تواند به کاهش میل جنسی منجر شود [5، 6]. 

 Spike یک S گلیکوپروتئین هموترایمر است که به غشای اینتگرال نوع I در ACE2 متصل می‌شود؛ سپس اندوسیتوز وابسته به pH رخ می دهد. pH اسیدی لیزوزوم و اندوزوم باعث فعال شدن آنزیم‌های کاتپسین B و L و شکسته شدن S گلیکوپروتئین به دو زیرواحد S1 و S2 می‌شود. زیرواحد S1 برای اتصال و S2 برای ادغام با غشای سلول میزبان استفاده می‌شود. ویروس برای ورود به سیتوزول سلول نیز نیاز به محیط اسیدی با pH حدود 3 دارد. در سیتوپلاسم سلول، ویروس به کمک RNA پلیمراز خود شروع به تکثیر می‌کند و این ویروس‌ها پس از خروج از سلول، سلول‌های مجاور را آلوده می‌کنند. سلول‌های میزبان همچنین با بیان پروتئین Spike در سطح خود باعث اتصال غشایی سلول‌های مجاور به یکدیگر و ایجاد سین سیشیوم (Syncytium) می‌شوند. ایجاد سین سیشیوم علاوه بر اینکه باعث اختلال در عملکرد عضو درگیر می‌شود، زمینه انتشار بیشتر ویروس و فرار از دست سیستم ایمنی را نیز فراهم می‌کند [7-9]. کرونا ویروس‌ها با ایجاد وزیکول‌های دولایه، از بیان رسپتورهای شناسایی‌کننده الگو (PRR, Pattern Recognition Receptor) ممانعت کرده و درنتیجه، سیستم ایمنی ذاتی آن‌ها را شناسایی نمی‌کند و درون وزیکول به تکثیر خود ادامه می‌دهند. آن‌ها تولید اینترفرون‌های تیپ I به عنوان یکی از مهم‌ترین فاکتورهای ضدویروس را از کار می‌اندازند. کرونا ویروس‌ها همچنین در عرضه آنتی‌ژن توسط سلول‌های ایمنی اختلال ایجاد می‌کنند [9]. 
Liu و همکارانش در یک مطالعه با استفاده از تکنیک‌های آنالیز دامین‌های حفاظت‌شده، مدل‌سازی همولوژیک و داکینگ مولکولی (Molecular docking) نشان دادند که دامین‌های ORF8 (ORF: openreading frame) و گلیگوپروتئین‌های سطحی COVID-19 امکان اتصال به پورفیرین موجود در هموگلوبین را دارند. دامین‌های ORF1ab، ORF10 و ORF3a ویروس نیز می‌توانند آهن را از پورفیرین خارج کنند. آن‌ها ادعا کردند که کلروکین می‌تواند با اتصال به دامین‌های ORF1ab، ORF10 و ORF3a از آزادسازی آهن جلوگیری کند و از این طریق به بارگیری مناسب اکسیژن توسط گلبول‌های قرمز کمک نماید. دامین ORF1ab پروتئین اختصاصی کرونا ویروس است که نقش مهمی در نسخه‌برداری از RNA و تکثیر ویروس ایفا می‌کند. ازاین‌رو ORF1ab هدفی برای تولید واکسن و طراحی دارو محسوب می‌شود. هموگلوبین از دو زنجیره آلفا گلوبولین و دو زنجیره بتا-گلوبولین تشکیل شده است که به یکدیگر وصل می‌شوند. هر مولکول هموگلوبین دارای یک مولکول گلوبین و ۴ مولکول Heme است، طوری‌که هر مولکول Heme به یکی از زنجیره‌هـــای گلوبین متصل می‌شود. Heme از یک حلقه پورفیرینی که یک اتم آهن دو ظرفیتی در مرکز آن قرار دارد، تشکیل شده است [10، 11]. 
شیوع 19-COVID
بیماری COVID-19 با وضعیت دموگرافیک نیز در ارتباط است. بیشترین مرگ‌ومیر مربوط به مردان سالخورده با میانگین سنی 75 سال است که سابقه بیماری‌های زمینه‌ای همچون دیابت، فشار خون بالا، بیماری‌های قلبی، بیماری مزمن تنفسی و سرطان یا سابقه عمل جراحی قبلی دارند. سیستم ایمنی سلولی که مهم‌ترین بازوی سیستم ایمنی در برابر عفونت‌های ویروسی است، در افراد سالخورده ضعیف می‌شود.ایتالیا بیش‌ترین نسبت سالمندان را در اروپا و دومین جمعیت سالمند در کل دنیا (پس از ژاپن) را دارد. ایتالیا همچنین یکی از بیش‌ترین موارد بیماران با سابقه مصرف سیگار، بیماری ریوی و بیماری ایسکمیک قلبی را دارد. از اینرو میزان مرگ ‌و میر در این کشور در مقایسه با سایر کشورها بالاتر است. با این وجود نباید فراموش کرد که، این ویروس می تواند جوانان و افراد سالم را نیز مبتلا ساخته و آنها را دچار عارضه نماید. میزان مرگ‌ومیر ناشی از این ویروس را 4/3 درصد تخمین می‌زنند. خوشبختانه تاکنون هیچ مورد مرگی در کودکان گزارش نشده است [1، 12، 13].
سرایت و پایداری 19-COVID
تنوع ژنتیکی فراوان و نوترکیبی مکرر ویروس کرونا، انتقال بین‌گونه ای آن را افزایش داده است [14]. میزبان طبیعی این ویروس خفاش است و پنگولین‌ها و مارها نقش میزبان واسط را ایفا می‌کنند. اولین انتقال از طریق مصرف میزبان‌های طبیعی و واسط صورت گرفت. تماس مستقیم و قطرات تنفسی، شایع‌ترین راه انتقال این ویروس در جامعه است. دوره نهفتگی آن به‌طورمتوسط 3 روز (با محدوه0 تا 24 روز) و متوسط زمان شروع اولین علامت تا مرگ 14روز است [2، 15]. خوشبختانه تاکنون انتقال داخل رحمی این ویروس از مادر آلوده به جنین گزارش نشده است [13]. COVID-19 پوشش‌دار است و پایداری آن نسبت به ویروس‌های فاقد پوشش در دستگاه گوارش کمتر است و ازاین‌رو احتمال آلوده شدن آب های سطحی و زیرزمینی به آن پایین است. خطر انتقال ویروس از طریق مدفوع یک فرد آلوده نیز کم است [16]. دمای بالا، pH کم یا زیاد و نور خورشید تعداد ویروس را کاهش می‌دهد. میزان بقای ویروس در سطوح مختلف بین 2 ساعت تا 9 روز متفاوت است. عوامل مؤثر در بقای ویروس عبارت‌اند از: نوع سطح، دما و رطوبت نسبی. مواد ضدعفونی‌کننده رایج مثل اتانول 70 درصد و هیپوکلریت 1/0 درصد ویروس را در عرض یک دقیقه از بین می‌برند [16].
ناقلان بدون علامت نقش عمده‌ای در انتقال فرد به فرد بیماری ایفا می‌کنند. اطلاعات درخصوص ناقلان بدون علامت محدود است. افراد کمتر از 15 سال درصد قابل‌توجهی از این ناقلان را شامل می‌شوند. در تشخیص ناقلان بدون علامت، علائم بالینی و تصویربرداری CT کمک چندانی نمی‌کند و بهترین روش تشخیص این افراد، تست Real-Time PCR است، زیرا اکثر آن‌ها فاقد علائم بالینی هستند و تصویر CT نرمال دارند [17]. 
علائم بالینی و مشخصات آزمایشگاهی ابتلا به 19-COVID
شایع‌ترین علائم بالینی عفونت COVID-19 عبارت‌اند از: تب (87/9%)، سرفه (67/7%) و خستگی (38/1%)؛ اسهال (3/7%) و استفراغ (5%) علائمی نادر است که از این نظر، مشابه سایر کروناویروس‌ها با منشاء حیوانی است. سندرم دیسترس تنفسی حاد (Acute respiratory distress syndrome) یا به‌اختصار ARDS، حدوداً 9 روز پس از شروع عفونت بروز می‌کند. این ویروس علاوه بر ریه به سایر بافت‌ها ازجمله قلب، کلیه، کبد، چشم و سیستم عصبی آسیب می‌زند [18]. 
گیجی،‌ فراموشی، تضعیف و محو شدن قدرت بویایی و چشایی و دردهای عصبی تا تشنج و سکته مغزی، ازجمله علائم عصبی این ویروس‌اند که مربوط به کمبود اکسیژن خون و التهاب مغز است. التهاب مغزی می‌تواند به طور غیرمستقیم ناشی از ایجاد طوفان سایتوکاینی (آنسفالیت اتوایمیون) یا به‌طورمستقیم ناشی از شکسته شدن سد خونی-مغزی توسط ویروس (آنسفالیت ویروسی) باشد [19، 20].
COVID-19 از طریق ایجاد ترمبوز در شریان‌ها و وریدها، عوارض قلبی-عروقی نیز ایجاد می‌کند. مکانیسم ایجاد ترمبوز در این بیماری، التهاب، فعال شدن پلاکت‌ها، اختلال در عملکرد عروق و گرفتگی عروق است. تجویز داروهای ضد ترومبوز در بیماران نیز بر این اساس صورت می‌گیرد [21]. برخی از افراد مبتلا به COVID-19، هم‌زمان سایر عفونت‌های ویروسی را نیز تجربه می‌کنند که شایع‌ترین آن‌ها عبارت‌اند از: respiratory syncytial virus، rhinovirus، enterovirus و SARS-CoV-2 Coronaviridae [22].
لنفوپنی، ترومبوسایتوپنی، افزایش سطح D-dimer، CRP ESR، LDH، CK، فریتین و طولانی شدن زمان پروترومبین (PT) در تعداد قابل‌توجهی از بیماران مشاهده می‌شود، درحالی‌که سطوح افزایش‌یافته ترانس آمینازها، آنزیم‌های قلبی و کراتینین در تعداد کمتری دیده می‌شود. ترومبوسیتوپنی و بالا بودن سطح D-dimer نیاز به ونتیلاتور، بستری شدن در ICU و میزان مرگ را افزایش می‌دهد. بالا بودن میزان IL-6 و  IL-10 و همچنین پایین بودن تعداد سلول‌های CD4+T و CD8+T با شدت بیماری همخوانی دارد. سلول‌های CD8+T که مهم‌ترین سلول‌های ویروس‌کش در سیستم ایمنی هستند، برای جبران کاهش تعداد خود، تعداد مارکرهای CD8+ را در سطحشان افزایش می‌دهند تا به حداکثر فعالیت خود برسند. سلول‌های CD8+T با HLA کلاس I و سلول‌های CD4+T با HLA کلاس II کار می‌کنند. HLA از پدر و مادر به ارث رسیده و افراد را نسبت به برخی از پاتوژن‌ها، حساس‌تر یا مقاوم‌تر از سایر افراد می‌کند. کاهش تعداد سلول‌های CD4+T می‌تواند در ایجاد سلول‌های B خاطره اختلال ایجاد کند [26-23]. 
در این بیماری دوره پنجره (window period) حدود 7 روز طول می‌کشد و آن زمانی است که هنوز آنتی‌بادی ساخته نشده است. IgM به عنوان اولین آنتی‌بادی از روز هفتم شروع به سنتز می‌کند و حدود روز 21 بیماری ناپدید می‌شود. IgG از روز 14 شروع به سنتز کرده و تولید آن ادامه پیدا می‌کند. دوره بدون علامت بیماری از زمان ابتلا تا روز پنجم و دوره شروع علائم بالینی از روز پنجم تا حدود هشتم است. بیماری از روز 14 شروع به فروکش کردن می‌کند که با شروع شیفت پاسخ ایمنی هومورال از IgM به IgG همخوانی دارد. بیماری حدوداً تا روز 28 برطرف می‌شود. تمام آنتی‌بادی های تولیدشده علیه ویروس کرونا از نوع نوترالیزان یا خنثی‌کننده ویروس نیستند و در برخی موارد حتی باعث افزایش آلودگی سلول‌های دارای رسپتور آنتی‌بادی (FcR) ازجمله ماکروفاژها می‌شود. آنتی‌بادی‌های ناکارآمد (غیر نوترالیزان)، از طریق Fab خود به ویروس و از طریق Fc خود به سلول‌های دارای FcR متصل می‌شوند و درحقیقت، کمپلکس آنتی‌بادی با FcR نقش رسپتور ویروس جهت ورود ویروس به سلول را تقلید می‌کند [28، 27].
تشخیص 19-COVID
قبل از انجام آزمایش، جمع‌آوری مناسب  نمونه دستگاه تنفسی در زمان مناسب و از محل آناتومیک مناسب برای تشخیص سریع و دقیق مولکولی ویروس، ضرورتی حیاتی دارد. 5 الی 6 روز پس از شروع بیماری، میزان ویروس در مجاری تنفسی فوقانی و تحتانی بالاست و نمونه سوآپ نازوفارنکس و اوروفارنکس مناسب است. زمانی که نمونه‌گیری با تأخیر صورت می‌گیرد، بهترین نمونه از مجاری تنفسی تحتانی و از طریق لاواژ برونکوآلوئولار به دست می‌آید. قرار گرفتن سوآپ یا نمونه به مدت 30 دقیقه در 56 درجه سانتی‌گراد باعث تخریب RNA ویروس و نتایج منفی کاذب در real-time RT-PCR می‌شود. بعد از انجام آزمایش نیز مهم‌ترین کار، تفسیر دقیق نتایج به کمک روش‌های مولکولی و سرولوژی در کنار یکدیگر است [29، 9]. 

تشخیص اسیدهای نوکلئیک ویروس با RT-PCR real-time روشی استاندارد برای تعیین آلودگی به کرونا ویروس‌هاست؛ هرچند این روش از ویژگی بالا ولی حساسیت پایینی برخوردار است، طوری‌که منفی کاذب داشته و زمان‌بر است [1]. نتایج منفی باعث این نتیجه‌گیری شد که استفاده ترکیبی از تصویربرداری با CT علائم بالینی و تست‌های آزمایشگاهی می‌تواند به تشخیص اولیه پنومونی ناشی از COVID-19 کمک کند. تکنیک‌های ایمونواسی که بر پایه آنتی‌بادی استوارند، به عنوان ابزار مکمل در کنار تکنیک‌های مولکولی قرار می‌گیرند. این تکنیک‌ها سریع و ارزان‌قیمت‌اند، ولی حساسیت پایینی دارند و بهترین ابزار در مطالعات اپیدمیولوژیک بیماری و تشخیص بیماران فاقد علامت هستند. WHO برای تشخیص مولکولی، غربالگری نمونه با ژن (E (Envelope کرونا و سپس تأیید آن با ژن RdRp (RNA-dependent RNA polymerase) را توصیه می‌کند. در آمریکا دو پروتئین N1 و N2 (Nucleocapsid) ویروس بررسی می‌شوند. در روش ایمونواسی، آنتی‌بادی ضد پروتئین N که یک آنتی‌ژن ایمونودامیننت (Immunodominant) است، برای تشخیص زودرس بیماری استفاده می‌شود [29].
درمان 19-COVID
درمان‌های رایج ازجمله هیدروکسی کلروکین اکثراً علامتی هستند؛ هر چند جدیداً Remdesivir به عنوان یک داروی ضدویروس معرفی شده است. Remdesivir آنالوگ آدنوزین است که می‌تواند RNA پلیمراز ویروس را هدف قرار دهد و سنتز RNA ویروسی را مهار کند. استفاده از umifenovir با نام تجاری Arbidol نیز که یک مولکول کوچک مشتق از ایندول است و از اتصال ویروس به رسپتورش جلوگیری می‌کند، در حال آزمایش است و ممکن است گزینه‌ای برای درمان COVID-19 باشد. علاوه‌براین، سایر آنالوگ های نوکلئوزیدی مثل لوپیناویر/ریتونوویر lopinavir/ritonavir با نام تجاری Kaletra مهارکننده‌های نورآمینیداز، مهارکننده‌های DNA مثل tenofovir disoproxil و lamivudine و داروهایی چون رمدسیویر remdesivir، پپتید EK1، مهارکننده‌های جدید vinylsulfone protease، teicoplanin و مهارکننده‌های پروتئاز شبه (3CLpro) 3C گزینه‌های داروهای ضدویروسی برای درمان COVID-19  هستند. اینترفرون آلفای نوترکیب نیز اثرات خوبی نشان داده است. استفاده از آنتی‌بادی‌های منوکلونال متصل‌شونده به RBD ویروس یا مسدودکننده رسپتور ACE2 نیز از دیگر درمان‌های جذاب به شمار می‌روند (تصویر  شماره 4)؛ همچنین تجویز ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG) در تمام سنین می‌تواند از طریق کاهش سایتوکاین‌های التهابی و افزایش مدیاتورهای ضدالتهابی مؤثر باشد. تجویز تیموزین آلفا یک نیز می‌تواند قوای سیستم ایمنی این افراد را برگرداند [30، 13، 9]. 
هیدروکسی کلروکین علاوه بر نقش ایمونومدولاتوری در آزمایشگاه نیز ویروس را مهار می‌کند و نتایج بالینی آن نیز حاکی از اثربخشی این داروست. کلروکین در سال 1934 به عنوان داروی ضدمالاریا عرضه شد. این دارو با تجمع در ارگانل‌های داخل سلولی همچون اندوزوم و لیزوزوم، pH آن‌ها را افزایش می‌دهد. مدت‌زمان ماندگاری فرم کلروکین در داخل ارگانل‌ها حدود 900 ساعت و هیدروکسی کلروکین حدود 1300 ساعت است. شایع‌ترین عارضه کلروکین در دستگاه گوارش است که با تهوع، استفراغ و اسهال نمایان می‌شود. بدترین عارضه این دارو در استفاده طولانی‌مدت رتینوپاتی به دلیل آسیب شبکیه است. رتینوپاتی در پی مصرف هیدروکسی کلروکین کمتر از کلروکین بروز می‌کند.
افزایش pH اندوزوم و لیزوزوم به دنبال مصرف کلروکین، در فرآیند فرآوری آنتی‌ژن‌ها و به دنبال آن عرضه پپتیدهای آنتی‌ژنی توسط مولکول MHC کلاس II به سلول‌های CD4+ T اختلال ایجاد می‌کند؛ هرچند این اختلال نسبت به داروهای ایمونوساپرسور چندان مشکل‌ساز نیست و ابتلا به عفونت‌ها و سرطان را افزایش نمی‌دهد. کلروکین با افزایش pH از اندوسیتوز ویروس و ورود آن به سیتوپلاسم جلوگیری می‌کند. کلروکین همچنین با تغییر در گلیکوزیلاسیون ACE2 از اتصال S پروتئین به آن جلوگیری می‌کند. این دارو با اثر ایمونومدولاتوری خود از بروز طوفان سایتوکاینی نیز جلوگیری می‌کند. طوفان سایتوکاینی به دنبال حملات گسترده و مکرر سیستم ایمنی از طریق تولید سایتوکاین‌های پیش‌التهابی همچون IFN-α, IFN-γ, IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18 ، IL-33, TNF-α, TGFβ و کموکاین‌هایی چون CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8 CXCL9, CXCL10, به وجود می آید که نتیجه آن تخریب بافت‌های مختلف بدن است. به‌هرحال مصرف این دارو باید با احتیاط و به همراه داروهای ضدویروسی تجویز شود [31، 30، 7].
داروهای آمفی فیلیک قلیایی مثل آمیودارون (Amiodarone) به دلیل ساختارشان می‌توانند به داخل ارگانل‌های اسیدی مثل اندوزوم و لیزوزوم وارد شوند و مشابه کلروکین، pH آن‌ها را افزایش دهند [32].
 پلاسماتراپی از طریق تزریق پلاسمای افراد بهبودیافته از کرونا نیز به دلیل وجود آنتی‌بادی‌های IgM، IgG و IgA اختصاصی علیه شاخص‌های آنتی‌ژنیک COVID-19 می‌تواند باعث خنثی شدن ویروس، پاکسازی و پیشگیری از تکثیر آن شود و درنتیجه به بهبود سریع‌تر بیماران کمک کند. ازآنجاکه در بیشتر عفونت‌های ویروسی، ویرمی در اولین هفته به اوج خود می‌رسد، پلاسماتراپی در اوایل بیماری مؤثرتر است [33]. 
با توجه به اینکه بیان رسپتور ACE2 در کلیه‌های انسان حدود 100 برابر ریه است، کلیه به هدف مهمی برای حملات COVID-19 تبدیل می‌شود؛ ازاین‌رو، تصفیه خون با کاهش بار کاری کلیه‌ها به بهبود عملکرد آن‌ها کمک می‌کند؛ همچنین تصفیه خون با حذف فاکتورهای التهابی از بروز طوفان سایتوکاینی که التهاب و تخریب گسترده بافتی را  افزایش می‌دهد، جلوگیری می‌کند. علاوه‌براین، تصفیه خون باعث توازن الکترولیت‌ها و سیستم بافری خون می‌شود که نتیجه آن ایجاد هموستاز و افزایش ظرفیت بارگیری اکسیژن توسط گلبول‌های قرمز خواهد بود [34، 1]. 


واکسن BCG و 19-COVID
واکسن BCG جزء واکسن‌های نادری است که پاسخ سیستم ایمنی را نسبت به تعداد زیادی از آنتی‌ژن‌های مؤثر در بروز بیماری‌های عفونی برمی‌انگیزد. یکی از مکانیسم‌های دخیل، فعال‌سازی هترولوگ لنفوسیت‌ها ازجمله سلول‌های NK و NKT خاطره‌ای است. موتیف CpG در DNA مایکوباکتریوم بویس (BCG) با ایجاد نقش ادجوانتی قوی در تحریک سلول‌های NK و NKT حتی باعث می‌شود پاسخ نوزادان به سایر واکسن‌ها افزایش یابد. این افزایش پاسخ به آنتی‌ژن‌های مختلف حداقل تا 14 سالگی پایدار می‌ماند. برخورد با آنتی‌ژن‌های مشابه در طول عمر، پاسخ‌های خاطره‌ای را نیز طولانی‌تر می‌کند. این پاسخ‌ها در فرزندان مادرانی که مادرشان نیز در نوزادی، واکسن BCG دریافت کرده‌اند، بیشتر از فرزندی است که مادرش این واکسن را دریافت نکرده است. واکسن BCG همچنین با اعمال تغییرات اپی ژنتیک باعث افزایش IL-1β در برابر عفونت‌های ویروسی می‌شود [36، 35].
برخی مطالعات، علت مرگ‌ومیر در عفونت COVID-19 را ناشی از فعالیت مایکوباکتریوم‌هایی چون توبرکلوزیس و آویوم و ایجاد پنومونی ناشی از آن می‌دانند. به همین دلیل، عفونت سل چه فعال و چه نهفته، شدت و پیشرفت بیماری را در افراد مبتلا به COVID-19 افزایش می‌دهد. کشورهایی چون ایتالیا، اسپانیا و آمریکا که تجویز BCG را در برنامه واکسیناسیون خود ندارند، آسیب بیشتری از این بیماری متحمل شدند. در شهر ووهان چین که شیوع عفونت‌های مایکوباکتریومی بیشتر است، مرگ‌ومیر نیز بیشتر بود. در ایران هرچند اولین سویه BCG در سال 1326 هجری شمسی وارد شد، ولی تولید انبوه و تجویز همگانی آن به سال 1362 برمی‌گردد؛ یعنی تمام افرادی که سن کمتر از 36 سال دارند، این واکسن را دریافت کرده اند [40-37].
در مطالعات کارآزمایی بالینی که در 4 کشور اجرا می‌شود و ایتالیا از آن جمله است، حدود 4000 نفر از پرسنل بهداشتی شامل پزشکان و پرستاران، واکسن BCG را دریافت خواهند کرد تا با مقایسه آن‌ها با گروه کنترل، اثربخشی واکسن در ابتلا به COVID-19 بررسی شود. هرچند تجویز BCG در افراد مسن ممکن است، پاسخ ایمنی مناسبی ایجاد نکند [41].   
یکی از مکانیسم‌های مطرح درخصوص درمان سینرژیک با دو داروی هیدروکسی کلروکین و آزیترومایسین نیز بر همین اساس استوار است. هیدروکسی کلروکین علاوه بر اثر ایمونومدولاتوری خود با کاهش pH اسیدی درون ماکروفاژها، اثر آنتی مایکوباکتریومی آزیترومایسین را افزایش می‌دهد. فعال شدن مایکوباکتریوم ها به دنبال ابتلا به COVID-19 باعث ساپرس سیستم ایمنی می‌شود که جزء مشخصات این دسته از باکتری‌هاست. مکانیسم دیگر در مهار مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و آویوم پس از تجویز واکسن BCG، حضور مایکوباکتریوفاژها در آن‌هاست. مایکوباکتریوفاژها ویروس‌هایی هستند که درون سویه BCG زندگی می‌کنند و باعث مرگ سایر رقبای مایکوباکتریومی آن‌ها می‌شوند [44، 41 ،38]. 
پیشگیری از ابتلا به 19-COVID
داشتن سبک زندگی سالم ازجمله ورزش کردن، تغذیه مناسب، وزن متعادل و عدم مصرف دخانیات می‌تواند با تقویت سیستم ایمنی، فرد را در برابر آسیب‌های ناشی از کرونا ویروس حفاظت کند. وزن بالا از دلایل افزایش موربیدیتی و مورتالیتی ناشی از کرونا در آمریکا است. توصیه به مصرف ویتامین C به دلیل اثر محافظتی آن از دستگاه تنفس تحتانی در برخی از عفونت‌های ویروسی و توصیه به مصرف ویتامین‌های D و E به دلیل شیوع کرونا ویروس در حیواناتی که دچار کمبود این ویتامین‌ها هستند، صورت گرفت [46 ،45]. افزایش بهداشت فردی، استفاده از ماسک، استراحت کافی و تهویه مناسب ازجمله راهکارهای مؤثر برای پیشگیری از بروز عفونت است [1]. 
بحث
COVID-19 بیماری عفونی جدی و خطرناک است که علائم آن مشابه SARS و به صورت تب، سرفه و خستگی است. این بیماری بیشتر از طریق قطرات تنفسی و تماس نزدیک منتقل می‌شود. این بیماری تهدید بزرگی برای بهداشت و ایمنی جهان محسوب می‌شود و باید به‌سرعت از شیوع و گسترش آن جلوگیری کرد. شیوع و گسترش این بیماری به تعامل بین ویروس و سیستم ایمنی فرد بستگی دارد. فاکتورهای مربوط به ویروس نیز شامل نوع ویروس، جهش و تعداد ویروس است. سیستم ایمنی فرد نیز تحت تأثیر ژنتیک (مثل ژن HLA)، سن، جنسیت، وضعیت تغذیه‌ای، هموستاز بین سیستم ایمنی، عصبی و غدد درون‌ریز و وضعیت جسمی است. تمام این عوامل در ابتلای فرد، مدت و شدت بیماری و برگشت بیماری نقش دارند. ازآنجاکه مکانیسم دقیق بروز بیماری توسط این ویروس کاملاً مشخص نشده و تاکنون هیچ داروی اختصاصی یا واکسنی برای آن طراحی نشده است، درحال‌حاضر مهم‌ترین کار، قطع چرخه انتقال است [9، 1]. از محدودیت‌های مطالعه می‌توان به نیمه عمر پایین برخی از مطالب درخصوص COVID-19 اشاره کرد که اقتضای نوپدید بودن بیماری و حجم اطلاعات ورودی بسیار بالا در مورد آن است. 
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
اصول اخلاقی در نگارش مقاله ، طبق دستورالعمل کمیته اخلاق کشوری و آیین نامه COPE   رعایت شده است.

حامی مالی
این مقاله حامی مالی نداشته است.
مشارکت نویسندگان
تمامی نویسندگان معیارهای استاندارد نویسندگی بر اساس پیشنهادات کمیته بین‌المللی ناشران مجلات پزشکی را دارا بودند.
تعارض منافع
بدین‌وسیله نویسندگان تصریح می‌کنند که هیچ‌گونه تضاد منافعی در خصوص پژوهش حاضر وجود ندارد.

 

References
Wang LS, Wang YR, Ye DW, Liu QQ. A review of the 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) based on current evidence. Int J Antimicrob Agents. 2020; 105948. [DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105948] [PMID] [PMCID]
Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. 2020; 63(3):457-60. [DOI:10.1007/s11427-020-1637-5] [PMID] [PMCID]
Chan JF, To KK, Tse H, Jin DY, Yuen KY. Interspecies transmission and emergence of novel viruses: Lessons from bats and birds. Trends Microbiol. 2013; 21(10):544-55. [DOI:10.1016/j.tim.2013.05.005] [PMID] [PMCID]
He J, Tao H, Yan Y, Huang SY, Xiao Y. Molecular mechanism of evolution and human infection with the novel coronavirus (2019-nCoV). BioRxiv. 2020. [DOI:10.1101/2020.02.17.952903]
Ding N, Zhao K, Lan Y, Li Z, Lv X, Su J, et al. Induction of atypical autophagy by porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus contributes to viral replication. Front Cell Infect Microbiol. 2017; 7:56. [DOI:10.3389/fcimb.2017.00056] [PMID] [PMCID]
Segars J, Katler Q, McQueen DB, Kotlyar A, Glenn T, Knight Z, et al. Prior and Novel Coronaviruses, COVID-19, and human reproduction: What is known? Fertil Steril. 2020 April. [DOI:10.1016/j.fertnstert.2020.04.025] [PMCID]
Kearney J. Chloroquine as a potential treatment and prevention measure for the 2019 Novel Coronavirus: A review. Preprints. 2020; 2020030275. [DOI:10.20944/preprints202003.0275.v1]
Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020; 367(6485):1444-8. [DOI:10.1126/science.abb2762] [PMID] [PMCID]
Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 2020 March. [DOI:10.1016/j.jpha.2020.03.001] [PMID]
Read R. Flawed methods in “COVID-19: Attacks the 1-Beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism”. ChemRxiv. 2020 April. [DOI:10.26434/chemrxiv.12120912]
Gundlapally J, Kumar A, Kashyap A, Saxena AK, Sanyal A. In search of Novel Coronavirus 19 therapeutic targets. Helix. 2020; 10(2):01-08. [DOI:10.29042/2020-10-2-01-08]
Boccia S, Ricciardi W, Ioannidis JPA. What other countries can learn from Italy during the COVID-19 pandemic. JAMA Intern Med. 2020. [DOI:10.1001/jamainternmed.2020.1447] [PMID]
Lai CC, Liu YH, Wang CY, Wang YH, Hsueh SC, Yen MY, et al. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Facts and myths. J Microbiol Immunol Infect. 2020; 53(3):404-12. [DOI:10.1016/j.jmii.2020.02.012] [PMID] [PMCID]
Sun J, He WT, Wang L, Lai A, Ji X, Zhai X, et al. COVID-19: Epidemiology, evolution, and cross-disciplinary perspectives. Trends Mol Med. 2020; 26(5):483-95. [DOI:10.1016/j.molmed.2020.02.008] [PMID] [PMCID]
Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579(7798):270-3. [DOI:10.1038/s41586-020-2012-7] [PMID] [PMCID]
World Health Organization, United Nations Children’s Fund (‎‎‎‎‎‎‎UNICEF). Water, sanitation, hygiene, and waste management for the COVID-19 virus: Interim guidance [Internet]. 2020 [Updated 2020 April 23]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/331846
Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin DY, Chen L, et al. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA. 2020; 323(14):1406-7. [DOI:10.1001/jama.2020.2565] [PMID] [PMCID]
Yang Y, Lu Q, Liu M, Wang Y, Zhang A, Jalali N, et al. Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China. medRxiv. 2020. [DOI:10.1101/2020.02.10.20021675]
Filatov A, Sharma P, Hindi F, Espinosa PS. Neurological complications of coronavirus disease (COVID-19): Encephalopathy. Cureus. 2020; 12(3):e7352. [DOI:10.7759/cureus.7352] [PMID] [PMCID]
Ye M, Ren Y, Lv T. Encephalitis as a clinical manifestation of COVID-19. Brain Behav Immun. 2020; S0889-1591(20)30465-7. [DOI:10.1016/j.bbi.2020.04.017] [PMID] [PMCID]
Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: Implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol. 2020. [DOI:10.1016/j.jacc.2020.04.031]
Nickbakhsh S, Ho A, Marques DFP, McMenamin J, Gunson RN, Murcia PR. Epidemiology of seasonal coronaviruses: Establishing the context for the emergence of coronavirus disease 2019. J Infect Dis. 2020; jiaa185. [DOI:10.1093/infdis/jiaa185]
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223):497-506. [DOI:10.1016/S0140-6736(20)30183-5]
Wan S, Yi Q, Fan S, Lv J, Zhang X, Guo L, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 Novel Coronavirus Pneumonia (NCP). medRxiv. 2020. [DOI:10.1101/2020.02.10.20021832]
Ganji A, Farahani I, Khansarinejad B, Ghazavi A, Mosayebi G. Increased expression of CD8 marker on T-cells in COVID-19 patients. Blood Cells Mol Dis. 2020; 83:102437. [DOI:10.1016/j.bcmd.2020.102437] [PMID] [PMCID]
26- Ghazavi A, Ganji A, Khaki M, Mosayebi Gh. [Existential philosophy of the immune system: Defense or homeostasis? (Persian)].  J Arak Univ Med Sci. 2018; 21(5):110-20. http://jams.arakmu.ac.ir/article-1-5863-fa.html
Khaki M, Ghazavi A, Ghasami K, Rafiei M, Payani MA, Ghaznavi-Rad E, et al. Evaluation of viral antibodies in Iranian multiple sclerosis patients. Neurosciences (Riyadh). 2011; 16(3):224-8.
Wan Y, Shang J, Sun S, Tai W, Chen J, Geng Q, et al. Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry. J Virol. 2020; 94(5):e02015-19. [DOI:10.1128/JVI.02015-19] [PMID] [PMCID]
Tang YW, Schmitz JE, Persing DH, Stratton CW. The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: Current issues and challenges. J Clin Microbiol. 2020; JCM.00512-20. [DOI:10.1128/JCM.00512-20] [PMID]
Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020; 14(1):69-71. [DOI:10.5582/bst.2020.01020] [PMID]
Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020; 14(1):72-3. [DOI:10.5582/bst.2020.01047] [PMID]
Aimo A, Baritussio A, Emdin M, Tascini C. Amiodarone as a possible therapy for coronavirus infection. Eur J Prev Cardiol. 2020; 2047487320919233. [DOI:10.1177/2047487320919233] [PMID]
Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw FM, Lim WS, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: A systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015; 211(1):80-90. [DOI:10.1093/infdis/jiu396] [PMID] [PMCID]
Anti-2019-nCoV Volunteers, Li Z, Wu M, Yao J, Guo J, Liao X, et al. Caution on kidney dysfunctions of COVID-19 patients. medRxiv. 2020. [DOI:10.1101/2020.02.08.20021212]
Tsukamoto Y, Tamura T, Maeda Y, Miyake K, Ato M. N6-methylated adenine on the target sites of mamA from Mycobacterium bovis BCG enhances macrophage activation by CpG DNA in mice. Tuberculosis. 2020; 121:101890. [DOI:10.1016/j.tube.2019.101890] [PMID]
Weir RE, Gorak-Stolinska P, Floyd S, Lalor MK, Stenson S, Branson K, et al. Persistence of the immune response induced by BCG vaccination. BMC Infect Dis. 2008; 8:9. [DOI:10.1186/1471-2334-8-9] [PMID] [PMCID]
Broxmeyer DL. MD. “Promising antimicrobial hope for “coronavirus”, but is it working against a virus?” Pulm Res Respir Care. 2020; 4:19-28. http://www.academia.edu/download/62957532/Final_Scientia_Promising_antimicrobrial_hope_SRPRRC-04-00028.pdf
Miller A, Reandelar MJ, Fasciglione K, Roumenova V, Li Y, Otazu GH. Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: An epidemiological study. medRxiv. 2020. [DOI:10.1101/2020.03.24.20042937]
Tozzi A, D’Amato G, Guarino A. Towards cross-reaction between SARS-CoV-2 and a childhood vaccine? ResearchGate. 2020. [DOI:10.13140/RG.2.2.28524.51847]
Mostaan S, Yazdanpanah B, Moukhah R, Hozouri HR, Rostami M, Khorashadizadeh M, et al. Adverse effects of BCG vaccine 1173 P2 in Iran: A meta-analysis. Adv Biomed Res. 2016; 5:99. [DOI:10.4103/2277-9175.183659] [PMID] [PMCID]
Qiao R, Tran NH, Shan B, Ghodsi A, Li M. Personalized workflow to identify optimal T-cell epitopes for peptide-based vaccines against COVID-19. arXiv:2003.10650. 2020. https://arxiv.org/abs/2003.10650
Moliva JI, Turner J, Torrelles JB. Immune responses to bacillus Calmette-Guérin vaccination: Why do they fail to protect against Mycobacterium tuberculosis? Front Immunol. 2017; 8:407. [DOI:10.3389/fimmu.2017.00407] [PMID] [PMCID]
Tanner R, Villarreal-Ramos B, Vordermeier M, McShane H. The humoral immune response to BCG vaccination. Front Immunol. 2019; 10:1317. [DOI:10.3389/fimmu.2019.01317] [PMID] [PMCID]
Rabin RC. Can an old vaccine stop the new coronavirus [Internet]. 2020 [Updated 2020 April 5]. Available from: https://www.nytimes.com/2020/04/03/health/coronavirus-bcg-vaccine.html
Hemilä H. Vitamin C intake and susceptibility to pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 1997; 16(9):836-7. [DOI:10.1097/00006454-199709000-00003] [PMID]
Nonnecke BJ, McGill JL, Ridpath JF, Sacco RE, Lippolis JD, Reinhardt TA. Acute phase response elicited by experimental Bovine Diarrhea Virus (BVDV) infection is associated with decreased vitamin D and E status of vitamin-replete preruminant calves. J Dairy Sci. 2014; 97(9):5566-79. [DOI:10.3168/jds.2014-8293] [PMID]