مقدمه
در 29 دسامبر 2019 نوعی ذات‌الریه ناشناخته در شهر ووهان چین شیوع پیدا کرد. محققان طی بررسی بر روی این بیماری دلیل ابتلا به این نوع ذات‌الریه را نوعی غذای دریایی معرفی کردند. در تاریخ 9 ژانویه 2020 عامل این بیماری نوعی کروناویروس جدید شناخته شد که کروناویروس-19 (کووید-19) نام گرفت. جداسازی و تعیین توالی ژنوم این ویروس منجر شد تا محققان به اطلاعات بسیار مفیدی درباره شناسایی منشأ و نحوه بیماری‌زایی آن دست پیدا کنند. با این حال هنوز ابهامات زیادی درباره این ویروس جدید وجود دارند که محققان سعی در رفع این ابهامات دارند [1]. علائم بالینی این ویروس به طور عمومی در ابتدای دوره کمون شامل کسالت، درد عضلات بدن، تب، سرفه‌های خشک، سردرد و استفراغ است که در حالت وخیم‌تر بیماری علائم تصویری ذات‌الریه با تصویربرداری سی‌تی اسکن و نارسایی تنفسی و شوک سپتیک در بیمار مشاهده می‌شود [2]. افرادی با ضعف سیستم ایمنی و همچنین بیماری‌های تنفسی و بیماری‌های قلبی‌عروقی بیشتر در خطر ابتلا به این ویروس هستند [3]. 
درمان‌های ضدویروس کرونا را می‌توان به دو گروه دسته‌بندی کرد: داروهایی که ویروس را هدف قرار می‌دهند و داروهایی که بر سلول‌های انسان یا سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارند. اجزای کلیدی کرونا‌ویروس سه پروتئین غیرساختاری 3CLpro و PLpro و RdRp و یک پروتئین ساختاری اسپایک (S) هستند که وظیفه تکثیر، رونویسی ویروسی و تشخیص گیرنده سلول میزبان را بر عهده دارند. با این حال درمان‌هایی مانند واکسن‌ها و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ممکن است در صورت جهش ویروس و تغییر آنتی‌ژنتیک کارایی خود را از دست بدهند. بنابراین داروهایی که گیرنده‌های ویروسی سلول میزبان را هدف قرار می‌دهند و پاسخ ایمنی را بهبود می‌بخشند دارای پتانسیل قوی هستند [4]. 
آنزیم مبدل آنژیوتانسین به عنوان یکی از آنزیم‌های مهم در سیستم رنین-آنژیوتانسین شناخته شده است که در این سیستم باعث تبدیل آنژیوتانسین 1 به آنژیوتانسین 2 می‌شود [5]. آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 به عنوان یکی از گیرنده‌های مهم کروناویروس در سطح سلول شناخته شده است. به منظور اثبات این موضوع دو نوع موش وحشی و موش‌های فاقد آنژیوتانسین 2 به کرونا‌ویروس آلوده شدند. مشاهده شد که عفونت ویروسی در موش‌های وحشی با تکثیر ویروس در ریه، به‌سرعت در حال افزایش است. در حالی که در موش‌های فاقد آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 مقدار کمتری از عفونت و تکثیر ویروس در سلول میزبان رخ داده بود. درواقع ثابت شد که وجود آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 یک گیرنده مهم برای تکثیر کروناویروس به شمار می‌رود. همچنین نکته قابل ذکر این است تعدیل بیان ژن این آنزیم و مهار عملکرد آن می‌تواند یکی از راه‌های مؤثر بر درمان و پیشگیری کروناویروس باشد [6].
ژن آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 به عنوان یک متالوکربوکسی پپتیداز غشایی نوع I، در بسیاری از بافت‌ها مانند ریه، قلب، عروق خونی، کلیه‌ها، کبد و سلول‌های اپیتلیال بیان می‌شود. به منظور جلوگیری از ورود ژنوم کروناویروس به سلول‌های میزبان، آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 به عنوان یک هدف بالقوه دارویی مورد توجه قرار گرفت که پلی‌فنول ها به عنوان یکی از موثر ترین مهار کننده‌های طبیعی با ایجاد پیوندهای هیدروژنی و پیوندهای کربن-هیدروژن با آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 منجر به مهار کردن این گیرنده می‌شود که به طبع، مانع از اتصال و ورود پروتئین اسپایک کروناویروس به درون سلول میزبان می‌شوند [7, 8]. 
فیستین با فرمول شیمیایی 3,3′,4′,7-tetrahydroxyflavone یک فلاونوئید غذایی با فعالیت آنتی‌اکسیدانی و ضدالتهابی برای اولین بار در سال 1833 از گیاه سوماس استخراج شد [9]. 
طی یک آزمایش، کوماری اتصال مولکولی 40 نوع فلاونوئیدهای بالقوه طبیعی از جمله فیستین را در برابر گیرنده‌های اصلی کووید-19 انجام داده و میزان اثربخشی درمانی آن‌ها را با فاویپیراویر به عنوان یک داروی ضدویروسی مقایسه کرد. داده‌های حاصل حاکی از آن است که فیستین با اتصال قوی به گیرنده‌ اصلی کرونا‌ویروس در سلول میزبان می‌تواند مانع از اتصال ویروس به گیرنده‌ سلولی و ورود اجزای بیماری‌زای ویروس به سلول هدف شود [10]. فیستین به عنوان یک فلاونوئید می‌تواند با اتصال به سندرم حاد تنفسی حاد ویروس کرونا 2 پروتئاز اصلی ، اتصال گیرنده پروتئین S (RBD-S)و فعالیت آنزیم ژن آنزیم مبدل آنژیوتانسین2  را مختل کند و از این طریق فعالیتی بازدارنده در برابر سندرم حاد تنفسی حاد ویروس کرونا 2 ایفا کند [11].
فیستین علاوه بر اثربخشی در مهار آنزیم ژن آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2، اثر ضدالتهابی و تنظیم‌کننده سیستم ایمنی قابل توجهی را دارد. مطالعات نشاد داده که در سلول‌های اپیتلیال ریه انسان که دارای مقادیر بالا از اینترلوکین 1 بتا بودند، با درمان به وسیله فلاونوئید فیستین، مهار سیکلواکسیژناز و کاهش  اینترلوکین 6‌‌‌، اینترلوکین8 ، نکروز تومور الفا، پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیتی-1، کموکاین 5 و پروستاگلاندین E2 رخ داد. همچنین فیستین با فسفوریلاسیون پروتئین‌های اصلی در مسیر کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی-1 /2 تداخل ایجاد می‌کند و منجر به کاهش قابل توجهی در بیان مولکول چسبندگی بین سلولی 1 می‌شود. علاوه بر موارد ذکرشده، فیستین فعالیت پروتئین کیناز C دلتا را در سلول‌های اپیتلیال ریوی انسان تعدیل می‌کند که بدین منظور، فعال شدن آبشار سیگنالینگ TNF-α/IKK/NF-κB ضروری است. این فلاونوئید با مهار چشمگیر پروتئین کیناز C دلتا، سطوح اینترلوکین8 ناشی از نکروز تومور الفا را کاهش می‌دهد. جالب اینجاست که فیستین تأثیر مشابهی با مهارکننده وسیع پروتئین کیناز، استاوروسپورین دارد. بنابراین می‌تواند به عنوان یک تنظیم‌کننده ایمنی بالقوه در التهاب ریه مورد استفاده قرار گیرد [12].
 با توجه به مطالعه انجام‌شده در زمینه اثرات مهارکنندگی فلاونوئیدها بر روی آنزیم مبدل آنژیوتانسین، می‌توان به این موضوع پی برد که فیستین می‌تواند به عنوان فلاونوئید با مهار گیرنده‌ ژن آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 ، منجر به جلوگیری از ورود بخش بیماری‌زای ویروس به سلول میزبان شود که این امر می‌تواند در درمان انواعی از کرونا‌ویروس‌ها مؤثر باشد.

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
در این تحقیق ملاحظات اخلاقی وجود نداشت.

حامی مالی
این تحقیق هیچ کمک مالی از سازمان‌های تأمین مالی در بخش های عمومی، تجاری یا غیر انتفاعی دریافت نکرده است.

مشارکت نویسندگان
همه نویسندگان به طور یکسان در تهیه این مقاله مشارکت داشتند. 

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله هیچ‌گونه تضاد منافعی ندارد.

References
1.Wu A, Peng Y, Huang B, Ding X, Wang X, Niu P, et al. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe. 2020; 27(3):325-8. [DOI:10.1016/j.chom.2020.02.001] [PMID] [PMCID]
2.Wu J, Feng CL, Xian XY, Qiang J, Zhang J, Mao QX, et al. [Novel coronavirus pneumonia (COVID-19) CT distribution and sign features (Chinese)]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020; 43(4):321-6. [DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200217-00106]
3.Zu ZY, Jiang MD, Xu PP, Chen W, Ni QQ, Lu GM, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): A perspective from China. Radiology. 2020; 296(2):E15-25. [DOI:10.1148/radiol.2020200490] [PMID] [PMCID]
4.Paraiso IL, Revel JS, Stevens JF. Potential use of polyphenols in the battle against COVID-19. Curr Opin Food Sci. 2020; 32:149-55. [DOI:10.1016/j.cofs.2020.08.004] [PMID] [PMCID]
5.Diaz JH. Hypothesis: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. J Travel Med. 2020; 27(3):taaa041. [DOI:10.1093/jtm/taaa041] [PMID] [PMCID]
6.Choudhury A, Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J Med Virol. 2020; 92(10):2105-13. [DOI:10.1002/jmv.25987] [PMID] [PMCID]
7.Batlle D, Wysocki J, Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: A potential approach for coronavirus infection therapy? Clin Sci. 2020; 134(5):543-5. [DOI:10.1042/CS20200163] [PMID]
8.Jena AB, Kanungo N, Nayak V, Chainy GB, Dandapat J. Catechin and Curcumin interact with corona (2019-nCoV/SARS-CoV2) viral S protein and ACE2 of human cell membrane: Insights from computational study and implication for intervention. 2020. [DOI:10.21203/rs.3.rs-22057/v1]
9.Khan N, Syed DN, Ahmad N, Mukhtar H. Fisetin: A dietary antioxidant for health promotion. Antioxid Redox Signal. 2013; 19(2):151-62. [DOI:10.1089/ars.2012.4901] [PMID] [PMCID]
10.Kumari S. Identification of the potent inhibitors for a Coronavirus Protease-an in-silico approach. 2020; 7(5):5559-67. https://www.irjet.net/archives/V7/i5/IRJET-V7I51066.pdf
11.Alzaabi MM, Hamdy R, Ashmawy NS, Hamoda AM, Alkhayat F, Khademi NN, et al. Flavonoids are promising safe therapy against COVID-19. Phytochem Rev. 2021:1-22. [DOI:10.1007/s11101-021-09759-z] [PMID] [PMCID]
12.Oladele JO, Oyeleke OM, Oladele OT, Olowookere BD, Oso BJ, Oladiji AT. Kolaviron (Kolaflavanone), apigenin, fisetin as potential Coronavirus inhibitors: In silico investigation. 2020. [DOI:10.21203/rs.3.rs-51350/v1]