مقدمه
افسردگی اساسی یکی از شایعترین اختلالات روانپزشکی است و تخمین زده میشود تا سال 2020 دومین بیماری شایع در آمریکا باشد [
1]. این اختلال با افت شدید عملکرد، ناتوانی و همچنین خطر 15 درصد خودکشی همراه است. بیشتر افرادی که درگیر این بیماری هستند، در سن جوانی و میانسالی قرار دارند و درنتیجه، میزان موربیدیتی بالایی را با خود همراه دارد [
2].
در مورد مکانیسم ایجاد افسردگی فرضیههای متعددی، ازجمله فرضیه مونوآمین وجود دارد که بر اساس آن کمبود یا عدم تعادل در نوروترانسمیترهای مونوآمین مانند سروتونین، دوپامین و نوراپینفرین میتواند سبب ایجاد افسردگی شود و این فرضیه با این واقعیت که داروهای ضد افسردگی مانند مهارکنندههای (MAO)، ضدافسردگیهای سه حلقهای و SSRIها که باعث افزایش عملکرد مونوآمین میشوند، حمایت میشود [
3].
هم اکنون داروهای ضدافسردگی موجود نیازمند هفتهها و یا ماهها زمان هستند تا اثرات خود را نشان دهند و همچنین این داروها عوارض جانبی مانند خستگی، خوابآلودگی، تپش قلب، احتباس ادراری، اختلالات عملکرد جنسی و غیره دارند.
علاوه بر این، متابولیسم اغلب این داروها وابسته به فعالیت آنزیمهای سیتوکروم کبدی بوده که در برخی موارد سبب ایجاد تداخلات دارویی میشود. از سویی دیگر بیماران ممکن است نسبت به این داروها مقاومت و یا وابستگی فیزیکی پیدا کنند [
4].
تریپتوفان یک آمینواسید حلقوی و پیشساز 5- هیدروکسی تریپتامین (سروتونین) است. تریپتوفان با کمک آنزیم تریپتوفان پیرولاز متابولیزه شده و این آنزیم نیز توسط گزانتین اکسیداز فعال میشود [
5]. فعالیت این آنزیمها باعث افزایش تخریب تریپتوفان و کاهش سطح آن در بدن میشود [
6] و در مطالعات متعدد به اثبات رسیده است که کمبود تریپتوفان سبب ایجاد علائم افسردگی میشود [
9-
7]. آلوپورینول یک مهارکننده قوی آنزیم گزانتین اکسیداز بوده و به شکل اولیه جهت درمان هیپریوریسمی و نقرس استفاده میشود [
10].
این دارو میتواند با مهار گزانتین اکسیداز باعث افزایش سطح تریپتوفان در بدن شود. از این رو، این فرضیه میتواند وجود داشته باشد که با افزایش سطح تریپتوفان که خود پیشساز سروتونین است، بتوان سبب بهبود علائم افسردگی شد؛ بنابراین هدف از انجام این مطالعه، بررسی نقش آلوپورینول در درمان افسردگی اساسی است [
12 ،
11].
مواد و روشها
در این مطالعه، کارآزمایی بالینی دوسوکور بیماران مبتلا به افسردگی اساسی مراجعهکننده به بیمارستان امیرکبیر پس از تأیید تشخیص با توجه به مصاحبه بالینی و بر اساس DSM-IV توسط مجری طرح و با توجه به معیارهای ورود و خروج به صورت کاملاً تصادفی و به طور متوالی در گروههای کنترل و آزمایش قرار گرفتند، توضیحات کافی به سرپرست، ولی یا قیم بیمار داده شد و در صورت رضایت کامل سرپرست یا قیم بیمار و کامل کردن فرم رضایتنامه کتبی پژوهش وارد مطالعه شدند.
پس از ثبت اطلاعات جمعیتشناختی، اندازهگیری سطح خونی اوریک اسید، انجام تستهای کبدی (AST ،ALT) و انجام تست افسردگی همیلتون بیماران به صورت تصادفی به دو گروه مساوی تقسیم شدند. هر دو گروه روزانه چهل میلیگرم سیتالوپرام برای مدت شش هفته دریافت کردند.
علاوه بر سیتالوپرام گروه آزمایش روزانه سیصد میلیگرم آلوپورینول و گروه کنترل دارونما دریافت کردند. دو گروه از نظر برخی از متغیرهای مخدوشکننده و مداخلهگر نظیر سن، جنس، مدت ابتلا و داروهای مصرفی و بیماریهای همراه همسان شدند [
14 ،
13].
در انتهای هفته سوم و ششم از بیماران مجدداً تست افسردگی همیلتون گرفته شد [
15]. همچنین جهت بررسی عوارض کبدی تستهای کبدی مجدداً بعد از دو تا چهار هفته از دریافت دارو تکرار شد. آزمون افسردگی همیلتون جزو مقیاسهای ارزیابی بالینی برای سنجش افسردگی است. این آزمون شامل هفده آیتم است که نشانههای رفتاری، جسمانی و ذهنی افسردگی را میسنجد.
در سال 1365، مهریار و موسوینسب این پرسشنامه را به فارسی ترجمه و برای استفاده آماده کردند. در برخی بررسیها نقطه برش شانزده برای این مقیاس در نظر گرفته شده است. در بررسیهای پیشین توسط همیلتون، پایایی آن از طریق ضریب همبستگی بین ارزیاب از 0/90 تا 0/94 گزارش شده است.
غرایی، مهریار و مهرابی در سال 1379 ضریب پایایی این مقیاس را با مقیاس درجهبندی اضطراب همیلتون با استفاده از روش بازآزمایی 0/85 و0/89 گزارش کردند. ضریب همبستگی این پرسشنامه و پرسشنامه افسردگی بک توسط توزنده جانی و عبداللهیان در سال 1373، 0/65 گزارش شده است.
به منظور دوسوکور بودن مطالعه، طرح به وسیله دستیار تخصصی روانپزشکی که نسبت به گروهبندیها اطلاعی ندارد انجام پذیرفت. درنهایت دادهها توسط نرمافزارSPSS نسخه 21، آزمون تی، مجذور کای و آنالیزواریانس با مشاهدات تکراری تجزیه و تحلیل شد.
معیارهای ورود
سن 18 تا 65 سال، تشخیص افسردگی اساسی بر اساس مصاحبه بالینی و ملاکهای تشخیصی DSM V، طبیعی بودن سطح خونی اسید اوریک و آنزیمهای کبدی (ALT ،AST).
معیارهای خروج
اختلالات روانپزشکی جدیتر (اختلالات دوقطبی، سیکلوتایمی، سایکوز، وسواس، اسکیزوافکتیو)، اختلالات شخصیت، مصرف چند داروی همزمان، بیماریهای شدید جسمانی (دیابت کنترلنشده، سکته مغزی، سابقه سرطان، بیماریهای کلیوی، اختلالات کبدی)، مصرف اخیر وارفارین، آموکسیسیلین، آمپیسیلین، تئوفیلین، مایکوفنولات موفتیل، مصرف داروهای ضدافسردگی در ماه گذشته، بارداری و شیردهی، حساسیت به آلوپورینول، وجود افکار خودکشی و یا آسیب به دیگران، سوء مصرف مواد و مصرف الکل، افزایش آنزیمهای کبدی به میزان بیشتر یا مساوی سه برابر.
یافتهها
این مطالعه که از نوع کارآزمایی بالینی دوسوکور است و در سالهای 1394 و 1395 در میان بیماران مبتلا به افسردگی اساسی مراجعهکننده به بیمارستان امیرکبیر انجام شد. بعد از تشخیص بیماران بر اساس معیارهای تشخیصی DSM-V و مصاحبه بالینی انجامشده توسط دستیار بالینی مربوطه برای ورود به مطالعه از نظر معیارهای ورود بررسی شدند و در صورت تأیید شدن وارد مطالعه میشدند.
بیمارانی که معیارهای ورود را داشتند، انتخاب شده و به صورت کاملاً تصادفی و به طور متوالی در گروههای کنترل و آزمایش قرار گرفتند. توضیحات کافی به سرپرست، ولی یا قیم بیمار داده شد و در صورت رضایت کامل سرپرست یا قیم بیمار و کامل کردن فرم رضایتنامه کتبی پژوهش وارد مطالعه میشدند.
در طول مطالعه، بیمارانی که معیارهای خروج از مطالعه را داشتند از طرح خارج میشدند و به جای آنها بیمار جدید جایگزین میشد. بعد از تکمیل شدن نمونهها در هر گروه، 35 بیمار مبتلا به افسردگی اساسی قرار گرفته بودند.
در گروه کنترل (سیتالوپرام+پلاسبو) تعداد شانزده نفر (71/45 درصد) مرد و تعداد نوزده نفر (54/28 درصد) زن بودند و در گروه آزملیش (سیتالوپرام+آلوپورینول) تعداد چهارده نفر (40 درصد) مرد و 21 نفر (60 درصد) زن بودند که با توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری از نظر جنسیت بین دو گروه مشاهده نشد (0/369=P).
میانگین و انحراف معیار سن در گروه کنترل 9/88±40/28 و در گروه آزمایش 12/5±41/93 بود که با توجه به P بهدستآمده دو گروه از نظر سن همسان بودند (0/238=P). هنگام مطالعه در ابتدای هفته دوم در گروه آزمایش، دو نفر به علت عارضه تهوع، یک نفر به علت درد عضلانی و یک نفر به علت سردرد از مطالعه خارج شدند و در گروه کنترل در هفته اول دو نفر به علت تهوع از مطالعه خارج شدند.
میانگین نمره آزمون همیلتون در گروه سیتالوپرام به همراه پلاسبو قبل از درمان 2/8±32/28 و در گروه سیتالوپرام+آلوپورینول 3/2±33/22 بوده که با توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری از نظر سنجش افسردگی در هر دو گروه مشاهده نشد.
درحالیکه سه هفته بعد از درمان، میانگین نمره همیلتون در گروه سیتالوپرام و پلاسبو 3/1±28/42 و در گروه سیتالوپرام+آلوپورینول این میانگین 3/4±23/02 شد که با توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری از نظر سنجش افسردگی در هر دو گروه مشاهده شد که بیانگر آن است که گروه سیتالوپرام+آلوپورینول میانگین نمره افسردگی پایینتری نسبت به گروه سیتالوپرام به همراه پلاسبو داشتند.
بعد از شش هفته از دوره درمان، میانگین نمره افسردگی در گروه سیتالوپرام و پلاسبو 4/1±23/28 و در گروه سیتالوپرام+آلوپورینول میانگین نمره افسردگی 1/2±20/4 شد که توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری بین دو گروه مشاهده شد که بیانگر آن است که گروه آزمایش میانگین نمره افسرگی پایینتری در تست همیلتون نسبت به گروه کنترل داشته است (
جدولهای شماره 1 و
2).
بحث
این مطالعه با هدف بررسی اثر آلوپورینول در درمان افسردگی اساسی انجام گرفت. در این مطالعه، اثرات درمانی سیتالوپرام به تنهایی و سیتالوپرام به همراه آلوپورینول در بیماران مبتلا به افسردگی اساسی بررسی و روند بهبودی اختلالات روانی همراه با آن در دو گروه درمانی مقایسه شد. نتایج این مطالعه نشان داد گروهی که آلوپورینول به همراه سیتالوپرام دریافت کرده بودند، به طور معناداری نسبت به گروهی که سیتالوپرام به تنهایی مصرف کردند از کارایی بالاتری برخوردار بوده است.
در این مطالعه، اختلاف آماری معناداری از نظر جنسیت بین دو گروه مشاهده نشد (0/369=P) و هر دو گروه از نظر سنی همسان بودند (0/238=P). همچنین دو گروه از نظر تحصیلات اختلاف آماری معناداری با هم نداشتند (0/769=P) و نیز بین دو گروه از نظر وضعیت اشتغال نیز اختلاف آماری معناداری مشاهده نشد (0/875=P). از نظر محل سکونت نیز اختلاف آماری معناداری بین دو گروه وجود نداشت (0/635=P).
میانگین نمره آزمون همیلتون در گروه سیتالوپرام قبل از درمان 2/8±32/28 و در گروه سیتالوپرام+آلوپورینول 3/2 ±33/22 بوده که با توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری از نظر سنجش افسردگی در هر دو گروه مشاهده نشد.
درحالیکه سه هفته بعد از درمان میانگین نمره همیلتون در گروه سیتالوپرام 3/1±28/42 و در گروه سیتالوپرام+آلوپورینول این میانگین 3/4±23/02 شد که با توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری از نظر سنجش افسردگی در هر دو گروه مشاهده شد که بیانگر آن است که گروه سیتالوپرام+آلوپورینول میانگین نمره افسردگی پایینتری نسبت به گروه سیتالوپرام داشتند.
بعد از شش هفته از دوره درمان، میانگین نمره افسردگی در گروه سیتالوپرام 4/1±23/28 و در گروه سیتالوپرام+آلوپورینول میانگین نمره افسردگی 1/2±20/4 شد که توجه به P بهدستآمده اختلاف آماری معناداری بین دو گروه مشاهده شد که بیانگر آن است که گروه آزمایش، میانگین نمره افسرگی پایینتری در تست همیلتون نسبت به گروه کنترل داشته است.
کارو و همکاران در سال 2013 اثر ضدافسردگی آلوپورینول و ویرا و همکاران در سال 2008 مؤثر بودن آلوپورینول همراه با لیتیم در درمان دوره مانیای اختلال دو قطبی را تأیید کردند که با مطالعه ما همسو بوده است. آخوندزاده و همکاران در سال 2006 به بهبود علائم مانیا با آلوپورینول دست یافتند [
16].
آلوپورینول داروی مهارکننده قوی آنزیم گزانتین اکسیداز است و به شکل اولیه جهت درمان هایپریوریسمی و نقرس استفاده میشود. آلوپورینول به عنوان درمان کمکی بر علائم شیدایی در افراد مبتلا به اختلال دوقطبی و افسردگی اساسی مؤثر است، ولی با این حال، تأثیر آن، اگرچه از نظر آماری قابل توجه است، اما به نظر میرسد از نظر بالینی معنادار نباشد. با وجود این، به دلیل تأثیر قابل توجه آلوپورینول در نتایج این تحقیق، برای تأیید اطمینان از یافتههای ما، تحقیقات بیشتری با الگوهای درمانی دقیقتر برای هر دو گروه آزمایش و کنترل مورد نیاز است.
آلوپورینول علاوه بر درمان استاندارد با تثبیتکنندههای خلقوخو و یا داروهای ضدروانپریشی نسل دوم، بهویژه برای شدیدترین نوع شیدایی دوقطبی یا افسردگی اساسی میتواند یک گزینه درمانی امیدوارکننده باشد.
البته، قبل از ادعای مزایای آلوپورینول، باید سطح شواهد مربوطه در مراکز بزرگتر همچنین کارآیی و تحمل آن بررسی شود. علاوه بر این، از آنجا که تمام مطالعات موجود دورههای پیگیری کوتاه (4-8 هفته) داشتند، دادههای طولانیمدت نیز به منظور بررسی ایمنی این دارو و نقش بالقوه آن در درمان نگهدارنده مورد نیاز است.
متأسفانه، کمبود مطالعات در این زمینه وجود دارد و فقط یک پروتکل تحقیقاتی با نتایج ناشناخته ثبت شده است. علاوه بر این، در تفسیر نتایج در مورد تحمل آلوپورینول نیز احتیاط لازم است، زیرا در مطالعات انجامشده در مرحله درمان حاد (با حداکثر پیگیری هشت هفته) ارزیابی شده است، درحالیکه ایمنی طولانیمدت در افراد مبتلا به اختلال افسردگی اساسی ناشناخته باقی مانده است. از طرف دیگر، پیشنهاد یک دُز مطلوب آلوپورینول امکانپذیر نیست، زیرا در کارآزماییهای بالینی از دُزهای ناهمگن استفاده میکنند و متا رگرسیون مربوطه رابطه دُز پاسخ را نشان نمیدهد.
سرانجام، اگرچه یک دلیل بیولوژیکی برای استفاده از آلوپورینول در عمل بالینی میتواند در افزایش سطح اسید اوریک در افراد مبتلا به افسردگی اساسی یافت شود، اما تحقیقات بیشتری برای روشن شدن نقش اختلال عملکرد پورینرژیک در پاتوفیزیولوژی اختلال افسردگی اساسی مورد نیاز است [
18 ،
17].
تریپتوفان یک آمینواسید حلقوی و پیشساز پنج هیدروکسی تریپتامین (سروتونین) است. تریپتوفان با کمک آنزیم تریپتوفان پیرولاز متابولیزه شده و این آنزیم نیز توسط گزانتین اکسیداز فعال میشود. فعالیت این آنزیمها باعث افزایش تخریب تریپتوفان و کاهش سطح آن در بدن میشود و کمبود تریپتوفان در ایجاد علائم افسردگی در مطالعات متعدد به اثبات رسیده است. آلوپورینول میتواند با مهار گزانتین اکسیداز باعث افزایش سطح تریپتوفان که خود پیشساز سروتونین است، شده که در مطالعه ما نیز آلوپورینول با همین مکانیسم سبب بهبود علائم افسردگی شد.
نتیجهگیری
با توجه به یافتههای مطالعه حاضر، داروی آلوپورینول به همراه سیتالوپرام از اثرات درمانی بهتری نسبت به سیتالوپرام به همراه پلاسبو برخوردار بود. همچنین اختلالات روانی همراه با افسردگی در بیماران با رژیم درمانی آلوپورینول نسبت به داروی سیتالوپرام به همراه پلاسبو بهبود قابلتوجهی داشتند و آلوپورینول با افزایش سطح تریپتوفان که خود پیشساز سروتونین است، میتواند سبب بهبود علائم افسردگی شود و همچنین میتوان از این داروی به عنوان یک داروی کمکی مؤثر در درمان افسردگی اساسی استفاده کرد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این تحقیق با کد اخلاق Ir.arakmu.rec1394.68 در کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی اراک و با کد IRCT201508277373n6 در مرکز ثبت کارآزمایی بالینی ایران ثبت و تأیید شده است.
حامی مالی
این مقاله از رسالهی دکتری تخصصی نویسنده اول در گروه روانپزشکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اراک، اراک، استخراج شده است.
مشارکت نویسندگان
همه نویسندگان در تهیه و ویرایش این مقاله مشارکت داشته اند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان این مقاله تعارض منافع ندارد.
Reference
- Viinamaki H, Heiskanen T, Lehto SM, Niskanen L, Koivumaa-Honkanen H, Tolmunen T, et al. Association of depressive symptoms and metabolic syndrome in men. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2009; 120(1):23-9. [DOI:10.1111/j.1600-0447.2008.01333.x]
- Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. Kaplan & Sadock’s comprehensive textbook of psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009.
- Lee S, Jeong J, Kwak Y, Park SK. Depression research: where are we now? Molecular Brain. 2010; 3:8. [DOI:10.1186/1756-6606-3-8]
- O’Donnell JM, Shelton RC. Drug therapy of depression and anxiety disorders. In: Brunton L, Chabner B, Knollman B, editors. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw Hill; 2011. pp. 397-415.
- Becking GC, Johnson WJ. The inhibition of tryptophan pyrrolase by allopurinol, an inhibitor of xanthine oxidase. Can J Biochem. 1967; 45(11):1667-72. [DOI:10.1139/o67-197]
- Karve AV, Jagtiani SS, Chitnis KA. Evaluation of effect of allopurinol and febuxostat in behavioral model of depression in mice. Indian J Pharmacol. 2013; 45(3):244-7. [DOI:10.4103/0253-7613.111922]
- Sublette ME, Galfalvy HC, Fuchs D, Lapidus M, Grunebaum MF, Oquendo MA, et al. Plasma kynurenine levels are elevated in suicide attempters with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2011; 25(6):1272-8. [DOI:10.1016/j.bbi.2011.05.002]
- Feder A, Skipper J, Blair JR, Buchholz K, Mathew SJ, Schwarz M, et al. Tryptophan depletion and emotional processing in healthy volunteers at high risk for depression. Biol Psychiatry. 2011; 69(8):804-7. [DOI:10.1016/j.biopsych.2010.12.033]
- Oxenkrug GF. Tryptophan kynurenine metabolism as a common mediator of genetic and environmental impacts in major depressive disorder: the serotonin hypothesis revisited 40 years later. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2010; 47(1):56-63. [PMCID] [PMID]
- Rundles RW. The development of allopurinol. Archives of internal medicine. 1985; 145(8):1492-503. [DOI:10.1001/archinte.145.8.1492]
- Jahangard, L, Soroush, S, Haghighi, M, Ghaleiha, A, Bajoghli, H, Holsboer-Trachsler, E, et al In a double-blind, randomized and placebo-controlled trial, adjuvant allopurinol improved symptoms of mania in in-patients suffering from bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2014; 24:1210-21. [DOI:10.1016/j.euroneuro.2014.05.013]
- Kesebir, S, Tatldil Yaylac, E, Suner, O, Gultekin, BK. Uric acid levels may be a biological marker for the differentiation of unipolar and bipolar disorder: The role of affective temperament. J Affect Disord 2014; 165:131-4. [DOI:10.1016/j.jad.2014.04.053]
- Akhondzadeh S, Milajerdi MR, Amini H, Tehrani-Doost M. Allopurinol as an adjunct to lithium and haloperidol for treatment of patients with acute mania: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Bipolar Disorders. 2006; 8(5 Pt 1):485-9. [DOI:10.1111/j.1399-5618.2006.00363.x]
- Ram J. Bishnoi. Clinical potential of allopurinol in the treatment of bipolar disorder. Indian J Psychol Med. 2014; 36(2):218-220. [DOI:10.4103/0253-7176.131008]
- Dickerson FB, Stallings CR, Origoni AE, Sullens A, Khushalani S, Sandson N, Yolken RH. A double-blind trial of adjunctive allopurinol for schizophrenia. Schizophr Res. 2009; 109(1-3):66-9. [DOI:10.1016/j.schres.2008.12.028]
- Beck AT, Beamesderfer A. Assessment of depression: the depression inventory. Modern problems of pharmacopsychiatry. 1974;7(0):151-69 [DOI:10.1159/000395074]
- Hamilton M. A rating scale for depression. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 1960; 23:56-6. [DOI:10.1136/jnnp.23.1.56]
- Bartoli F, Crocamo C, Clerici M, Carra G. Allopurinol as add-on treatment for mania symptoms in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BJPsych. 2017; 210(1):10-5. [DOI:10.1192/bjp.bp.115.180281]