مقدمه
داروهای خانواده بنزودیازپینی و اپیوئیدی به صورت هم‌زمان در بسیاری از شرایط کلینیکی تجویز می‌شوند. به عنوان مثال، ترکیب بنزودیازپین کوتاه‌اثر مانند میدازولام و یک مخدر مانند فنتانیل برای القا و نگداشتن بیهوشی به کار قرار می‌رود [1].
در برخی از موارد، این ترکیب دارویی در خارج از اتاق عمل و در مکان‌هایی که تنفس به طور دائم مانتیور نمی‌شود و تغییرات تنفسی سریعاً تشخیص داده نمی‌شوند، استفاده می‌شود. همچنین ترکیب این دو دسته از داروها به دلیل اثرات سرخوشی که ایجاد می‌کنند، در سراسر جهان مورد سوء‌مصرف قرار می‌گیرند که با موارد بالایی از مسمومیت ناشی از این ترکیب دارویی بین افراد سالم همراه است. در برخی از موارد مصرف هم‌زمان این دو خانواده دارویی منجر به تضعیف تنفسی و آپنه می‌شود [2].
اگرچه هر دو خانواده دارویی اپیوئیدها و بنزودیازپین‌ها می‌توانند منجر به کاهش تهویه ریوی شوند، اثرات تضعیف تنفسی این دو کلاس دارویی می‌تواند متفاوت باشد؛ به عنوان مثال، تزریق اپیوئیدی مانند مرفین در مقادیر زیاد منجر به سرکوب عملکرد مرکز کنترل تنفس می‌شود، در برخی موارد فرد نیازمند به تهویه مصنوعی می‌شود [3] و حتی در برخی از افراد، این عوارض جانبی می‌تواند منجر به مرگ شود [4].در مقابل بنزودیازپین‌ها در میان داروهای خواب‌آور و آرام‌بخش، به طور گسترده در درمان برخی از اختلالات روان‌پزشکی، درمان بیماری‌های نورولوژیکی و درمان بی‌خوابی استفاده می‌شود. همچنین این داروها به دلیل ایجاد اثرات سرخوشی می‌تواند مورد سوء مصرف قرار گیرد. اثر تجویز بنزودیازپین‌ها در انسان و حیوانات به تنهایی بر مرکز کنترل تنفس کمتر بوده و بدون اندازه‌گیری پارامترهای تهویه‌ای قابل تشخیص نیست [6 ،5]. 
داروهای بنزودیازپین به صورت وابسته به دُز باعث کاهش حجم جاری و حجم تنفس در دقیقه در حیوانات شده است [7]. دستورالعمل‌های کمی برای استفاده هم‌زمان بنزودیازپین‌ها و اپیوئید‌ها وجود دارد. به هر حال مصرف هم‌زمان این دو دارو، چه در بالین و چه به صورت سوء مصرف وجود دارد که می‌تواند منجر به عوارض ناخواسته، خطرناک و حتی مرگ‌آور شود.
با وجود این، تاکنون مطالعه‌ای جهت مقایسه بین اثر تداخلی ناشی از مصرف هم‌زمان بنزودیازپین‌های پر‌کاربرد با مرفین بر تغییر‌پذیری الگوی تنفس انجام نگرفته است؛ بنابراین در این مطالعه قصد داریم اثر تضیعف تنفسی مصرف هم‌زمان بنزودیازپین‌های پرکاربرد (دیازپام، میدازولام، آلپرازولام و لورازپام) با مرفین را با آنالیز الگوی تنفسی مقایسه کنیم.
مواد و روش‌ها
حیوانات مورد استفاده در این مطالعه موش‌های صحرایی نر، نژاد ویستار در محدوده وزنی (250-300 گرم) بودند. حیوانات طبق پروتکل‌های اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی مصوب دانشگاه علوم‌پزشکی اراک، در شرایط دمایی ثابت، 12 ساعت تاریکی و 12 ساعت روشنایی و بدون محدودیت در دسترسی به آب و غذا نگهداری شدند.
داروها
دُز ضد اضطرابی میدازولام (3 میلی‌گرم در کیلو‌گرم) [5]، (شرکت داروسازی سها)، دیازپام ( 1‌میلی‌گرم در کیلو‌گرم) [8]، (شرکت داروسازی داروپخش)، لورازپام (0/5‌ میلی‌گرم در کیلو‌گرم) [9]، (شرکت داروسازی کیمیدارو)، آلپرازولام (2 میلی‌گرم در کیلو‌گرم) [10]، (شرکت داروسازی دکتر عبیدی) و دُز ضد دردی مرفین (10 میلی‌گرم در کیلو‌گرم) [11] و (شرکت داروسازی داروپخش) به صورت داخل ‌صفاقی تزریق شدند.
حیوانات و گروه‌های آزمایشی
حیوانات به صورت تصادفی در ده گروه آزمایشی (هفت سر موش در هر گروه) شامل: کنترل، مرفین، میدازولام، دیازپام، لورازپام، آلپرازولام، مرفین میدازولام، مرفین دیازپام، مرفین لورازپام و مرفین آلپرازولام تقسیم شدند. در تمامی گروه‌های مورد آزمایش بنزودیازپین به‌تنهایی و یا به صورت ترکیب با مرفین 15 دقیقه قبل از ثبت تنفسی به صورت داخل صفاقی تزریق شد. در گروه کنترل قبل از ثبت تنفسی نرمال سالین تزریق شد.
ثبت سیگنال تنفسی
ثبت سیگنال تنفس از حیوانات هوشیار به وسیله دستگاه پلی‌تیسموگرافی (BIODAC-R172, Trita Wavegram Co., Iran) مخصوص حیوان انجام شد. دستگاه ثبت شامل یک سیلندر از جنس پلکسی گلاس به ابعاد (طول 30 سانتی‌متر، قطر 9 سانتی‌متر و حجم 2/5 لیتر) که هوا از یک طرف از طریق یک ورودی به وسیله یک پمپ با جریان 4 لیتر در دقیقه به داخل سلیندر پمپ می‌شد و از سمت دیگر سیلندر از طریق یک خروجی با استفاده از لوله پلی‌اتیلن به دستگاه متصل می‌شود. داد‌ه‌ای در نرم‌افزار اختصاصی نمایش و در رایانه ذخیره می‌شد [12].
به منظور خو گرفتن حیوانات با شرایط درون سیلندر ثبت و کاهش استرس، حیوانات در تمامی گروه‌های آزمایشی، سه روز متوالی، روزانه به مدت 30 دقیقه در سیلندر ثبت تنفس قرار می‌گرفتند. در روز ثبت 15 دقیقه بعد از تزریق دارو به حیوانات، آن‌ها به آرامی درون سیلندر ثبت انتقال یافتند. مدت زمان ثبت برای هر حیوان 20 دقیقه بود.
آنالیز الگوی تنفسی
40 دقیقه از سیگنال تنفس جهت انجام آنالیز انتخاب شد. سری زمانی فواصل بین تنفس با استفاده از نرم‌افزار مَتلَب استخراج شد. سپس با استفاده از کد مخصوص آنالیز در محیط مَتلَب، داده‌ها آنالیز شدند. میانگین فواصل بین تنفس، میانگین تعداد تنفس، ضریب تغییرات فواصل بین تنفس و بی‌نظمی فواصل بین تنفس ارزیابی شدند. برای محاسبه میزان بی‌نظمی در فواصل بین تنفس از روش SampEn sample entropy استفاده شد که مقادیر محاسبه‌شده، کمتر نشان‌دهنده کاهش بی‌نظمی است [13].
آنالیزهای آماری
داده‌ها به صورت میانگین±انحراف‌معیار نمایش داده شدند. داده‌ها به روش تحلیل واریانس یک‌طرفه و پس‌آزمون توکی با استفاده از نرم‌افزار Graph pad prism8 تجزیه و تحلیل شدند. سطح معناداری کمتر ازP<0/05 در نظر گرفته شد.
یافته‌ها
بررسی الگوی تنفس بین گروه‌های آزمایش نشان داد که میانگین فواصل بین تنفسی در گروه‌های آلپرازولام (0/01>P)، میدازولام مرفین (0/01>P) و الپرازولام مرفین (0/01>P) در مقایسه با گروه کنترل افزایش معناداری داشته است. همچنین آنالیز نتایج میانگین فواصل تنفسی نشان داد که بین گروه‌های دریافت‌کننده ترکیب مرفین با بنزودیازپین تفاوت معناداری وجود ندارد (0/05>P) (تصویر شماره 1). 

بررسی نتایج میانگین تعداد تنفس نشان داد که میانگین تعداد تنفس در گروه‌های آلپرازولام (0/01>P) میدازولام مرفین (0/001>P) و آلپرازولام مرفین (0/001>P) به طور معناداری کمتر از گروه کنترل است. در حالی که در آنالیز تعداد تنفس هیچ تفاوت معناداری بین گروه‌های دریافت‌کننده ترکیب مرفین و بنزودیازپین‌ها مشاهد نشد (0/05>‌P) (تصویر شماره 2).

بررسی ضریب تغییرات فواصل بین تنفسی نشان داد که ضریب تغییرات فواصل بین تنفس در گروه میدازولام مرفین در مقایسه با گروه کنترل کاهش معناداری داشته است (0/01>P) (تصویر شماره 3).

همچنین بررسی نتایج بی‌نظمی الگوی تنفسی نشان داد که تفاوت معناداری بین گروه کنترل و گروه میدازولام مرفین وجود دارد (0/01>P). به علاوه، آنالیز نتایج بی‌نظمی الگوی تنفسی تفاوت معنادری بین گروه میدازولام مرفین و گروه دیازپام مرفین نشان داد (0/05>P). مقایسه نتایج نشان داد بی‌نظمی الگوی تنفس در گروه میدازولام مرفین در مقایسه با گروه میدازولام به شکل معناداری افزایش یافته است (0/001>P) (تصویر شماره 4).

بحث
ترکیب بنزودیازپین‌ها و اپیوئید‌ها در بالین، جهت درمان و همچنین در بین برخی از افراد در جامعه، جهت ایجاد سرخوشی کاربرد دارند. بنزودیازپین‌ها و اپیوئید‌ها از بین دارو‌های روان‌گردان بیشترین سوء‌مصرف را در جهان دارند [15 ،14]. همچنین استفاده هم‌زمان از اپیوئید‌ها و بنزودیازپین‌ها چالشی بزرگ برای متخصصان بالینی، که سعی در تسکین درد مزمن و همچنین کاهش اضطراب در بیماران دارند، ایجاد می‌کند.
مصرف هم‌زمان بنزودیازپین‌ها و اپیوئید‌ها نسبتاً شایع بوده و دارای اثرات منفی بر سلامت عمومی و نتایج درمانی است [15 ،4]. تعداد زیادی گزارش در مورد تداخل بین این کلاس دارویی وجود دارد. به عنوان مثال، در انسان تزریق سریع بنزودیازپین‌ها و اپیوئید‌ها می‌تواند منجر به بروز هیپوکسمی و آپنه شود [16].
همچنین سوء مصرف‌کنندگان اپیوئید گزارش کرده‌اند که جهت افزایش اثرات ذهنی مثبت مکرراً از بنزودیازپین‌ها استفاده می‌کنند [4]. در مطالعه حاضر نتایج به دست آمده نشان داد که ترکیب مرفین میدازولام تأثیر شدیدتری بر الگوی تنفسی نسبت به ترکیب سایر بنزودیازپین‌ها و مرفین دارد. این تغییر در الگوی تنفسی با کاهش بیشتری در تعداد تنفس و ضریب تغییرات فواصل بین تنفس و افزایش بی‌نظمی الگوی تنفس همراه بود. همچنین ترکیب آلپرازولام مرفین اثر تضعیف تنفسی بیشتری نسبت به ترکیب دیازپام و لورازپام با مرفین دارد.
تضعیف عملکرد تنفسی مکانسیم اصلی دخیل در مصرف بیش از حد مواد اپیوئیدی است [17]. نتایج ما نشان داد که تزریق دُز ضد اضطرابی مرفین به موش‌ها باعث تغییر معنا‌داری در پارامترهای تنفسی اندازه‌گیری‌شده نشد. هرچند یکی از عوارض اصلی اپیوئید‌ها تضعیف عملکرد تنفس است، اما این تضعیف وابسته به دُز و سرعت تجویز و نحوه تجویز اپیوئید‌هاست [19 ،18].
نتایج مطالعاتی که روی بیماران با بیماری مزمن انسداد ریوی و یا بیماران با درد مزمن انجام‌شده نشان داد که مصرف مقادیر کم و تنظیم‌شده اپیوئید‌ها در این بیماران با هیچ عارضه بالینی جدی تنفسی [21 ،20] از جمله کاهش تهویه ریوی، تضعیف تنفسی و مرگ همراه نبود [23 ،‌22]. 
بنزودیازپین‌ها به طور گسترده در سراسر جهان برای درمان اضطراب و بی‌خوابی تجویز می‌شوند. نتایج مطالعات پیشین نشان داده‌اند که تزریق بنزودیازپین‌ها در شرایط کلینیکی باعث تضعیف مرکز تنفس می‌شود [25 ،‌24].
نتایج مطالعه پالمارو و همکارانش نشان داد که میزان مرگ‌و‌میر در مصرف‌کنندگان اتفاقی و گاه‌به‌گاه بنزودیازپین‌ها افزایش معناداری دارد [26]. در حالی که نتایج مطالعات دیگری نشان دادند که تزریق دُز کم بنزودیازپین‌ها با عوارض جانبی شدید تنفس و یا تغییر در فشار گازهای خون همراه نبود [28 ،27].
همچنین نتایج مطالعه‌ای که روی بیماران با نارسایی مزمن قلبی انجام شده بود، نشان داد که تجویز بنزودیازپین (تمازپام) جهت بهبود الگوی خواب در این بیماران سبب بهبود خواب و کاهش خواب‌آلودگی در طول روز در این بیماران می‌شود. با وجود این، تأثیری بر کاهش درصد اشباع اکسیژن در شب نداشت و تعداد دفعات بروز تنفس شین استوکس را تغییر نداد [29]. 
در مطالعه‌ای دیگر که به منظور تسکین درد در بیماران میدازولام به صورت داخل نخاعی تزریق شده بود، کاهشی در تعداد تنفس‌های آن‌ها مشاهده نشد [30]. در مطالعه حاضر نتیجه ارزیابی پارامترهای تنفسی تا 40 دقیقه بعد از تزریق دُز ضد اضطرابی بنزودیازپین‌ها نشان داد که بنزودیازپین‌های تزریق‌شده با اثر تضعیف‌کنندگی روی دستگاه تنفس، تمایل به کاهش تعداد تنفس داشتند.
هرچند این کاهش در گروه‌های میدازولام، دیازپام و لورازپام در مقایسه با کنترل معنادار نبود. با وجود این، تزریق آلپرازولام باعث کاهش معنادار در تعداد تنفس می‌شود. احتمالاً دلیل اختلاف در اثرات تضعیف تنفسی بنزودیازپین‌ها ناشی از دُز آن‌ها، زمان بررسی اثر بنزودیازپین‌ها و مدت زمان مصرف این داروها است. 
در مطالعه حاضر اثر ترکیب مرفین با هریک از چهار بنزودیازپین روی تغییرپذیری الگوی تنفسی بررسی شد. نتایج ارزیابی پارامترهای تنفسی تا 40 دقیقه بعد از تزریق نشان داد که اثر تضعیف تنفسی ترکیب مرفین میدازولام بیشتر از اثر مرفین و میدازولام به تنهایی است. همچنین ترکیب میدازولام مرفین در مقایسه با ترکیب مرفین با سایر بنزودیازپین‌ها اثر تضعیف تنفسی بیشتری دارند که این اثر تضعیف تنفس با کاهش تعداد تنفس و افزایش فواصل بین تنفس‌ها همرا بود.
در مطالعات انسانی گزارش شده که تحت برخی از شرایط ترکیب مرفین با بنزودیازپین‌ها را می‌توان بدون اینکه اثرات تضعیف تنفسی داشته باشند، تجویز کرد [31]. با وجود این، شواهدی وجود دارد که استفاده ترکیبی میدازولام مرفین منجر به تضعیف عملکرد تنفسی می‌شود که در برخی موارد این تضعیف عملکرد تنفسی چنان تشدید می‌شود که بیمار نیازمند تهویه مصنوعی به مدت 24 است [32]. احتمالاً این اثر تضعیف تنفسی ترکیب میدازولام مرفین می‌تواند ناشی از اثرات تجمیعی میدازولام به همراه مرفین باشد [33]. 
همچنین نتایج ما نشان داد که ضریب تغییرات فواصل بین تنفس‌ها در تزریق ترکیب میدازولام مرفین کاهش یافته است.این امر نشان‌دهنده کاهشی در دینامیک ریتم تنفس است و از طرفی دیگر، تغییر در الگوی تنفسی با افزایش بی‌نظمی تنفس همراه است.
این نتایج بیانگر آن است که ترکیب مرفین با میدازولام اثرات تضعیف تنفسی قوی‌تری در مقایسه با ترکیب مرفین با سایر بنزودیازپین ایجاد می‌کند. به نظر می‌رسد این نتایج به دلیل ویژگی میدازولام است. این بنزودیازپین، کوتاه‌اثر و در واقع یکی از چربی‌دوست‌ترین بنزودیازپین‌ها بوده، جذب سریعی دارد و به راحتی و به سرعت از سد خونی مغزی رد شده که منجر به شروع سریع در اثرات بالینی دارو می‌شود [34]. 
به علاوه، در انسان گزارش شده که بنزودیازپین‌ها اثرات تضعیف‌کنندگی دستگاه عصبی ناشی از مرفین را افزایش می‌د‌هد [35]. با وجود این، در مطالعه حاضر تزریق ترکیب مرفین با همه بنزودیازپین‌ها باعث تغییر الگوی تنفسی نشد. به هر حال ذات تداخل اثر بنزودیازپین‌ها و مرفین به مسیر تجویز، دُز تزریق‌شده از دارو و زمان بررسی پارامترهای تنفسی بستگی دارد [2].

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این پژوهش در کمیته اخلاق دانشگاه علوم‌پزشکی اراک تأیید و با شماره IR.ARAKMU.REC.1397.327 ثبت شده است.

حامی مالی
این پژوهش توسط معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم‌پزشکی اراک حمایت مالی شده است.

مشارکت نویسندگان
تمامی نویسندگان بر اساس توصیه‌های کمیته بین‌المللی ناشران مجله پزشکی، معیارهای استاندارد نوشتن رعایت کردند (ICMJE).

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان این مقاله تعارض منافع ندارد.
 

References
1.Lera dos Santos ME, Maluf-Filho F, Chaves DM, Matuguma SE, Ide E, Luz Gde O, et al. Deep sedation during gastrointestinal endoscopy: Propofol-fentanyl and midazolam-fentanyl regimens. World J Gastroenterol. 2013; 19(22):3439-46. [DOI:10.3748/wjg.v19.i22.3439] [PMID] [PMCID]
2.Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA, Moll JW, East KA, Stanley TH. Frequent hypoxemia and apnea after sedation with midazolam and fentanyl. Anesthesiology. 1990; 73(5):826-30. [DOI:10.1097/00000542-199011000-00005] [PMID]
3.Niesters M, Overdyk F, Smith T, Aarts L, Dahan A. Opioid-induced respiratory depression in paediatrics: A review of case reports. Br J Anaesth. 2013; 110(2):175-82. [DOI:10.1093/bja/aes447] [PMID]
4.Jones JD, Mogali S, Comer SD. Polydrug abuse: A review of opioid and benzodiazepine combination use. Drug Alcohol Depend. 2012; 125(1-2):8-18. [DOI:10.1016/j.drugalcdep.2012.07.004] [PMID] [PMCID]
5.Pain L, Launoy A, Fouquet N, Oberling P. Mechanisms of action of midazolam on expression of contextual fear in rats. Br J Anaesth. 2002; 89(4):614-21. [DOI:10.1093/bja/aef228] [PMID]
6.Shalansky SJ, Naumann TL, Englander FA. Effect of flumazenil on benzodiazepine-induced respiratory depression. Clin Pharm. 1993; 12(7):483-7. [PMID]
7.Park TW, Saitz R, Ganoczy D, Ilgen MA, Bohnert AS. Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose among US veterans receiving opioid analgesics: Case-cohort study. BMJ. 2015; 350:h2698. [DOI:10.1136/bmj.h2698] [PMID] [PMCID]
8.Bert B, Fink H, Sohr R, Rex A. Different effects of diazepam in Fischer rats and two stocks of Wistar rats in tests of anxiety. Pharmacol Biochem behav. 2001; 70(2-3):411-20. [DOI:10.1016/S0091-3057(01)00629-3]
9.Kumar V, Jaiswal AK, Singh PN, Bhattacharya SK. Anxiolytic activity of Indian Hypericum perforatum Linn: An experimental study. Indian J Exp Biol. 2000; 38(1):36-41. [PMID]
10.Nishimura H, Tanaka M. Effects of alprazolam on anxiety-related behavior of rats in a modified forced-swim test employing straw suspension. Pharmacol Biochem behav. 1992; 41(2):425-7. [DOI:10.1016/0091-3057(92)90121-U]
11.Gades NM, Danneman PJ, Wixson SK, Tolley EA. The magnitude and duration of the analgesic effect of morphine, butorphanol, and buprenorphine in rats and mice. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000; 39(2):8-13. [PMID]
12.Ilka F, Javan M, Raoufy MR. Variable ventilation decreases airway responsiveness and improves ventilation efficiency in a rat model of asthma. Respir Physiol Neurobiol. 2018; 255:39-42. [DOI:10.1016/j.resp.2018.05.007] [PMID]
13.Pincus SM, Goldberger AL. Physiological time-series analysis: What does regularity quantify? Am J Physiol. 1994; 266(4 Pt 2):H1643-56. [DOI:10.1152/ajpheart.1994.266.4.H1643] [PMID]
14.Gilson AM, Ryan KM, Joranson DE, Dahl JL. A reassessment of trends in the medical use and abuse of opioid analgesics and implications for diversion control: 1997-2002. J Pain Symptom Manage. 2004; 28(2):176-88. [DOI:10.1016/j.jpainsymman.2004.01.003] [PMID]
15.Sun EC, Dixit A, Humphreys K, Darnall BD, Baker LC, Mackey S. Association between concurrent use of prescription opioids and benzodiazepines and overdose: Retrospective analysis. BMJ. 2017; 356:j760. [DOI:10.1136/bmj.j760] [PMID] [PMCID]
16.Qadeer MA, Lopez AR, Dumot JA, Vargo JJ. Hypoxemia during moderate sedation for gastrointestinal endoscopy: Causes and associations. Digestion. 2011; 84(1):37-45. [DOI:10.1159/000321621] [PMID]
17.White JM, Irvine RJ. Mechanisms of fatal opioid overdose. Addiction. 1999; 94(7):961-72. [DOI:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x]
18.Sultan P, Gutierrez MC, Carvalho B. Neuraxial morphine and respiratory depression: Finding the right balance. Drugs. 2011; 71(14):1807-19. [DOI:10.2165/11596250-000000000-00000] [PMID]
19.Kiyatkin EA. Respiratory depression and brain hypoxia induced by opioid drugs: Morphine, oxycodone, heroin, and fentanyl. Neuropharmacology. 2019; 151:219-26. [DOI:10.1016/j.neuropharm.2019.02.008] [PMID] [PMCID]
20.Johnson MJ, Bland JM, Oxberry SG, Abernethy AP, Currow DC. Opioids for chronic refractory breathlessness: Patient predictors of beneficial response. Eur Respir J. 2013; 42(3):758-66. [DOI:10.1183/09031936.00139812] [PMID]
21.Ekström MP, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, Currow DC. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: National prospective study. BMJ. 2014; 348:g445. [DOI:10.1136/bmj.g445] [PMID] [PMCID]
22.Lanken PN, Terry PB, Delisser HM, Fahy BF, Hansen-Flaschen J, Heffner JE, et al. An official American Thoracic Society clinical policy statement: Palliative care for patients with respiratory diseases and critical illnesses. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(8):912-27. [DOI:10.1164/rccm.200605-587ST] [PMID]
23.Pinna MA. Re: Is there a higher risk of respiratory depression in opioid-naïve palliative care patients during symptomatic therapy of dyspnea with strong opioids? J Palliat Med. 2008; 11(6):822. [DOI:10.1089/jpm.2008.0065] [PMID]
24.Clergue F, Desmonts JM, Duvaldestin P, Delavault E, Saumon G. Depression of respiratory drive by diazepam as premedication. Br J Anaesth. 1981; 53(10):1059-63. [DOI:10.1093/bja/53.10.1059] [PMID]
25.Michaud K, Augsburger M, Romain N, Giroud C, Mangin P. Fatal overdose of tramadol and alprazolam. Forensic Sci Int. 1999; 105(3):185-9. [DOI:10.1016/S0379-0738(99)00118-8]
26.Palmaro A, Dupouy J, Lapeyre-Mestre M. Benzodiazepines and risk of death: Results from two large cohort studies in France and UK. Eur Neuropsychopharmacol. 2015; 25(10):1566-77. [DOI:10.1016/j.euroneuro.2015.07.006] [PMID]
27.Stege G, Heijdra YF, van den Elshout FJ, van de Ven MJ, de Bruijn PJ, van Sorge AA, et al. Temazepam 10mg does not affect breathing and gas exchange in patients with severe normocapnic COPD. Respir Med. 2010; 104(4):518-24. [DOI:10.1016/j.rmed.2009.10.022] [PMID]
28.Simon ST, Higginson IJ, Booth S, Harding R, Weingärtner V, Bausewein C. Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and non-malignant diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 10(10):CD007354. [DOI:10.1002/14651858.CD007354.pub3] [PMID] [PMCID]
29.Biberdorf DJ, Steens R, Millar TW, Kryger MH. Benzodiazepines in congestive heart failure: Effects of temazepam on arousability and Cheyne-Stokes respiration. Sleep. 1993; 16(6):529-38. [DOI:10.1093/sleep/16.6.529] [PMID]
30.Yáñez A, Peleteiro R, Camba MA. [Intrathecal administration of morphine, midazolam, and their combination in 4 patients with chronic pain (Spanish)]. Rev Esp Anestesiol Reanim. 1992; 39(1):40-2. [PMID]
31.Gerak LR, Brandt MR, France CP. Studies on benzodiazepines and opioids administered alone and in combination in rhesus monkeys: Ventilation and drug discrimination. Psychopharmacology. 1998; 137(2):164-74. [DOI:10.1007/s002130050606] [PMID]
32.Dworzak H, Fuss F, Büttner T. [Persisting respiratory depression following intrathecal administration of morphine and simultaneous sedation with midazolam (German)]. Anaesthesist. 1999; 48(9):639-41. [DOI:10.1007/s001010050764] [PMID]
33.Tverskoy M, Fleyshman G, Ezry J, Bradley EL Jr, Kissin I. Midazolam-morphine sedative interaction in patients. Anesth Analg. 1989; 68(3):282-5. [DOI:10.1213/00000539-198903000-00017] [PMID]
34.Eyer CL. Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw Hill; 2002. https://www.moscmm.org/pdf/Goodman_and_Gilmans.pdf
35.Day C. Benzodiazepines in combination with opioid pain relievers or alcohol: Greater risk of more serious ED visit outcomes. The CBHSQ report. 2014. [PMID]