مقدمه
شیوع ناگهانی سندرم تنفسی حاد ناشی از گونه جدید کرونا ویروس برای اولین‌بار در دسامبر سال 2019 در شهر ووهان استان هوبئی چین، گزارش شد. سازمان بهداشت جهانی این بیماری ویروسی را کووید-19 و کمیته بین‌المللی طبقه‌بندی ویروس‌ها (ICTV) آن را SARS-CoV-2 نامید. سه ماه بعد، مدیرکل سازمان بهداشت جهانی، کووید-19را یک بیماری همه‌گیر جهانی اعلام کرد. این ویروس بسیار مسری بوده و دستگاه تنفس تحتانی را درگیر می‌کند. مدارک جمع‌آوری‌شده نشان‌دهنده این موضوع است که اختلال انعقادی اغلب در کووید-19 دیده می‌شود و وقوع آن در موارد شدید، بیشتر است [1]. به دلیل اطلاعات ناکافی در مورد کوآگلوپاتیکووید کووید-19، در این مقاله مروری براساس جدیدترین یافته‌ها به ساختار ژنتیکی، مکانیسم پاتوژنز، تظاهرات بالینی و ارتباط کووید-19 با اختلالات انعقادی خون در این بیماران پرداخته می‌شود.
مواد و روش‌ها
مقاله پیش رو یک مقاله مروری نظام‌مند است. جستجوی مقالات با استفاده از کلیدواژه‌های COVID-19،Respiratory infection و Coagulopathy در پایگاه‌های اطلاعاتی گوگل اسپرینگر، پاب‌مد، گوگل اسکالر، ساینس دایرکت، صورت گرفته است.
یافته‌ها 
برای نخستین‌بار در شهر ووهان استان هوبئی چین، پس از این‌که مردم بدون علت مشخصی دچار پنومونی شدند و درمان‌های موجود مؤثر نبودند، گونه جدیدی از کروناویروس شناسایی شد. نخست به آن عنوان nCoV-2019 تعلق گرفت. با گذر شمار قربانیان این ویروس از مرز 1000 نفر، سازمان بهداشت جهانی برای بیماری ناشی از آن، نام رسمی کووید-19 را که اشاره به کرونا، ویروس، بیماری و سال 2019را دارد، انتخاب کرد [2].
ساختار ژنتیکی و مکانیسم پاتوژنز کووید-19
کروناویروس به زیرخانواده Coronavirinae در خانواده Coronaviridae از طبقه nidovirales تعلق دارد. این ویروس از ویروس‌های پوشش‌دار بوده که قطری برابر با 80-120 نانومتر را دارا هستند و به 4 گروه آلفا، بتا، دلتا و گاما تقسیم می‌شود. پیش از شناسایی کووید-19 تنها 6 نوع کرونا ویروس می‌توانستند انسان را آلوده کنند؛ کووید-19 که عضوی از خانواده بتا کرونا ویروس‌ها محسوب می‌شود، هفتمین آن‌ها است. در سال‌های گذشته دو کرونا ویروس سارس-کووید و MERS-CoV که به‌ترتیب از گربه و شتر به انسان انتقال یافتند، دو همه‌گیری کشنده را رقم زدند. خفاش‌ها وپرندگان به‌عنوان میزبان‌های معمول کرونا ویروس، همراه با بیماری مشترک انسان _دام و یک تاریخچه مستند طولانی از انتقال حیوان-حیوان-انسان عمل می‌کنند. باتوجه‌به همسانی بالای سارس-کووید با سایر ویروس‌های مشابه سارس یافت‌شده در خفاش، مخزن ویروس امکان دارد خفاش باشد. به‌علت سازگار شدن کووید-19 در بدن خفاش که دمای بالاتری از بدن انسان دارا می‌باشد این ویروس نسبت به دما مقاومت بیشتری از سارس-کووید نشان می‌دهد [3]. ویروس SARS-Cov-2 که مشابه سارس و ویروس سندرم تنفسی خاورمیانه‌ای (MERS) در خانواده Coronaviridae می‌باشد، دارای ژنوم RNA تک‌رشته‌ای پلاریته مثبت (30kb) با یک ساختار cap در انتهای ‘5 و یک دم poly A در انتهای’ 3 است [4].کروناویروس دارای حداقل 6 فریم قابل ترجمه (ORF) است که پروتئین‌های ساختاری اولیه ازجمله(spike S)، غشا (M)،envelope (E)، نوکلئوکپسید را کد کرده. پروتئین‌های S اتصال به رسپتورهای اختصاصی سلول میزبان را عهده‌دار می‌باشند. هموتریمرهای پروتئین S، اسپایک را در سطح ویروس تشکیل داده و اتصال به رسپتورهای سلول میزبان را ممکن می‌سازند. پروتئین‌های M شامل دامین‌های غشایی هستند که در شکل ویروس و اتصال به نوکلئوکپسید شرکت می‌کند. پروتئین E با مونتاژ ویروس و پاتوژنز ارتباط دارد. پروتئین N مسئول بسته‌بندی و کپسوله کردن ژنوم است و آن را به ویروس تبدیل می‌کند و همچنین RNA های خاموش را آنتاگونیزه می‌سازد (تصویر شماره 1) [5].

اتصال به سلول میزبان 
اسپایک پروتئین ویروس کرونا یک S گلیکوپروتئین هموترایمر است که ازطریق دامین متصل‌شونده به رسپتور، به غشای اینتگرال نوع I در ACE2 متصل شده و سپس اندوسیتوز وابسته به PH رخ می‌دهد. pH اسیدی لیزوزوم و اندوزوم باعث فعال‌شدن آنزیم‌های کاتپسین B و L و شکستگی S گلیکوپروتئین به دو زیر واحد S1 و S2 می‌شود. زیرواحد S1 برای اتصال و S2 برای ادغام با غشای سلول میزبان به‌کار می‌روند. ویروس برای ورود به سیتوزول سلول نیز نیاز به محیط اسیدی با pH حدود 3 دارد [7]. در سیتوپلاسم سلول، ویروس به کمک RNA پلیمراز خود شروع به تکثیر می‌کند و این ویروس‌ها پس از خروج از سلول، سلول‌های مجاور را آلوده می‌سازند. سلول‌های میزبان همچنین با بیان پروتئین اسپایک در سطح خود باعث اتصال غشایی سلول‌های مجاور به یکدیگر و ایجاد سین سیشیوم می‌شود. ایجاد سین‌سیشیوم علاوه‌بر اینکه باعث اختلال در عملکرد عضو درگیر می‌شود، زمینه انتشار بیشتر ویروس و فرار از دست سیستم‌ایمنی را نیز فراهم می‌سازد [8]. 
mRNA ACE2 در همه ارگان‌های اصلی حضور دارند؛ اگرچه بیان پروتئین آن در چندین ارگان اصلی و مکان‌هایی که درآغاز عفونت و بروز فنوتیپ آن ازجمله، ترومبوز وریدی، شریانی و مویرگی نقش مهمی ایفا می‌کنند، بیشتر است. ارگان‌های اصلی شامل حلق بینی (نازوفارنکس)، حلق دهانی (اوروفارنکس)، ریه‌ها، معده، روده کوچک، طحال، کبد، کلیه و مغز با اتصال به گیرنده‌های ACE2 در سلول‌های اپیتلیال، اندوتلیال و سلول‌های انتروسیتی هستند. تحقیقات بروز ACE2R را در سلول‌های ماهیچه‌ای صاف شریانی در بعضی از ارگان‌ها به‌خصوص مغز، نشان دادند. این مشاهده امکان دارد با عارضه سکته مغزی ایسکمیک حاد مرتبط باشد. تراکم ACE2R به‌خصوص در ریه‌ها، قلب، وریدها و شریان‌ها بالا می‌باشد (تصویر شماره 2) [10]. 

 شیوع کووید-19 
طبق آخرین آمارهای جهانی، مبتلایان به ویروس کرونا تاکنون به 624 میلیون و 756 هزار و 336 نفر رسیده است. در این میان، ایران با 7 میلیون و 270 هزار و 843 نفر مبتلا، هفدهمین کشور با بیشترین آمار مبتلایان کرونا در جهان می‌باشد. فوتی‌های ناشی از کرونا در جهان 5 میلیون و 987 هزار و 248 نفر گزارش شده است. بیشترین مرگ‌ومیر مربوط به مردان سالخورده با میانگین سنی 75 سال دارد که دارای سابقه در بیماری‌های زمینه‌ای همچون دیابت، فشارخون بالا، بیماری‌های قلبی، بیماری مزمن تنفسی، سرطان و عمل جراحی قبلی هستند [11]. در این بیماری، سیستم ایمنی-سلولی مهم‌ترین بازوی سیستم ایمنی در برابر عفونت‌های ویروسی بوده، در افراد سالخورده ضعیف می‌شود. با این وجود، نباید فراموش کرد که این ویروس می‌تواند جوانان و افراد سالم را نیز مبتلا ساخته و آن‌ها را دچار عارضه کند. میزان مرگ‌ومیر ناشی از این ویروس را 3/4 درصد تخمین می‌زنند. در 30 ژانویه 2020 سازمان بهداشت جهانی با انتشار بیانیه‌ای شیوع کرونا ویروس جدید را یک وضعیت اضطراری بهداشت عمومی اعلام کرد که تهدیدی برای همه جهان به‌شمار می‌رود [12].
علائم بالینی و مشخصات آزمایشگاهی بیماران کووید-19
تب، سرفه و خستگی، اسهال و استفراغ شایع‌ترین علائم بالینی عفونت کووید-19 می‌باشد که از این نظر، مشابه سایر کروناویروس‌ها با منشاء حیوانی است. سندرم دیسترس تنفسی حاد حدوداً 9 روز پس از شروع عفونت بروز می‌کند. این ویروس علاوه‌بر ریه به سایر بافت‌ها ازجمله قلب، کلیه، کبد، چشم و سیستم عصبی آسیب می‌زند. گیجی، فراموشی، تضعیف و محو شدن قدرت بویایی و چشایی و دردهای عصبی تا تشنج و سکته مغزی، ازجمله علائم عصبی این ویروس هستند که مربوط به کمبود اکسیژن خون و التهاب مغز می‌باشد [13]. التهاب مغزی می‌تواند به‌طور غیرمستقیم ناشی از ایجاد طوفان سایتوکاینی (آنسفالیت اتوایمیون) یا به‌طورمستقیم ناشی از شکسته‌شدن سد خونی-مغزی توسط ویروس (آنسفالیت ویروسی) باشد. ویروس کووید-19 ازطریق ایجاد ترمبوز در شریان‌ها و وریدها، عوارض قلبی-عروقی نیز ایجاد کرده است. مکانیسم ایجاد ترمبوز در این بیماری، التهاب، فعال‌شدن پلاکت‌ها، اختلال در عملکرد عروق و گرفتگی عروق است. تجویز داروهای ضدترومبوز در بیماران نیز بر این اساس صورت می‌گیرد. برخی از افراد مبتلا به کووید-19، هم‌زمان سایر عفونت‌های ویروسی را نیز تجربه می‌کنند که شایع‌ترین آن ها عبارت‌اند از: رینو ویروس، آنفولانزا و ویروس سن‌‌سشیال تنفسی [14].
ویژگی‌های پایه 99 بیمار بستری‌شده در ووهان 6 درصد افزایش در aPTT، 5 درصد افزایش در پروترومبین (PT)، 36 درصد افزایش در D-dimer و افزایش در بیومارکرهای التهابی شامل اینترلوکین-6 (IL-6)، سرعت رسوب‌گذاری گلبول قرمز را نشان داد. ترومبوسایتوپنی تنها در 12درصد مشاهده شد. یک مجموعه کاملی از پارامترهای آزمایشگاهی برای پیگیری 32 بیمار که بهبود یافتند و یا فوت کردند نشان می‌داد که افزایش شاخص D-Dimer در 5 فرد فوت‌شده در مقایسه با 28 فرد بازمانده، همراه بالنفوپنی و مشکلات کلیوی (اختلال در عملکرد کلیه ) می‌باشد [15]. در آنالیز 191 بیمار از دو بیمارستان اصلی ووهان میزان مرگ‌ومیر گزارش شده، 28 درصد (54 بیمار) است. فاکتورهای مرتبط با مرگ‌ومیر شامل افزایش D-dimer به بیش از 1µg/ml، افزایش PT، افزایش IL-6 و سایر بیومارکرهای التهابی، افزایش سطح تروپونین و بیماری‌های مشترک شامل، فشارخون بالا، دیابت و بیماری قلبی-عروقی می‌باشد. تمام 54 فرد فوت شده دچار سپسیس شدند. 50 درصد افراد شواهد تعریف‌شده‌ای از انعقاد خون به‌صورت افزایش 3 ثانیه‌ای در PT و یا افزایش 5 ثانیه‌ای در aPTT را به‌همراه داشتند. در نیمی از افراد هچنین عفونت‌های ثانویه موجود بود اگرچه DIC ارزیابی نشد [16]. محققان اعلام کردند که بیماران در معرض خطر تنفسی و بیماری شدیدتر هنگام پذیرش، با نتایج بدتری همراه هستند. براساس معیار انجمن توراسیک امریکا، از 173 بیماری که به‌عنوان پنومونی شدید بستری شده بودند، 24/9 درصد از بیماران دچار پنومونی شدید (43 نفر از 173 نفر) در مقایسه با 3/6 درصد در گروه بیماران دچار پنومونی غیرشدید، یک رویداد نتیجه اولیه را تجربه کردند. مارکر D-dimer نیز به دو صورت کم‌تر از mg/L 5 درصد و یا بیشتر از mg/L 5 درصد تقسیم گردید، در اغلب افراد مبتلا به بیماری شدید، شاخص D-dimer بیشتر از mg/L 5 درصد مشاهده شد. ارزیابی‌های کامل‌تر از پارامترهای انعقادی شامل D-dimer، PT، aPTT، فیبرینوژن و آنتی‌ترومبین در 183 بیمار بازمانده از کووید-19 طی 14 روز مورد آنالیز قرار گرفتند. در زمان انتشار 78 نفر (42/6 درصد) ترخیص شده و 21 بیمار (11/5 درصد) فوت کردند. درنهایت 84 بیمار (45/9 درصد) همچنان بستری در بیمارستان باقی ماندند. به‌طور کل از 21 بیمار 15 نفر فوت‌شده همراه با DIC آشکاربر طبق معیار ISTH تشخیص داده شدند. به‌طور متوسط در طی 4 روز (1-12 روز) بعد از بستری تنها یک بیمار از 78 بیمار مرخص شده دارای شواهد DIC بود. افراد فوت‌شده در بیمارستان دارای شواهد پیشرفت DIC همراه با افزایش فیبرینوژن، D-dimer، PT در طی 10 روز بعد از بستری‌شدن بودند، اگرچه اطلاعات مربوط به شواهد سپسیس اثبات نشده است. با وجود اینکه سطح آنتی‌ترومبین در اواخر دوران بستری در بیماران فوت‌شده کاهش یافت، سطح آن در اکثریت افراد زیر سطح نرمال قرار نگرفت [17]. 
در یک آنالیز بر روی 449 بیمار طبقه‌بندی شده براساس ابتلای به کووید-19 شدید (تعریف شده براساس میزان تنفس>30 تنفس در دقیقه، اشباع اکسیژن هوای اتاق<93درصد، PaO2/FiO2 <300 mm Hg)، 99 بیمار (22 درصد) ضدانعقاد پیش‌گیری‌کننده ترومبوامبولی وریدی (VTE) حداقل برای 7 روز دریافت کردند. 94 بیمار با مصرف enoxaparin به میزان 40-60 میلی‌گرم در هر روز درمان شدند و 5 بیمار با مصرف هپارین شکسته نشده (UFH) 10000 تا 15000u در هر روز بهبود یافتند. از 449 بیمار، 22 درصد (97 نفر) دارای شماره SIC ISTH>4 بوده و 29/8 درصد از بیماران (136 نفر) در زمان گزارش فوت کردند. اگرچه به‌طور کلی تفاوتی بین میزان مرگ‌ومیر بیماران درمان شده با هپارین و بدون مصرف هپارین در طی 28 روز دیده نشد [18]. نتایج مطالعات مختلف نشان داده است در بیمارانی که در بخش‌های مراقبت‌های ویژه و یا در بخش در بیمارستان بستری هستند، در مقایسه با افرادی که به‌صورت سرپایی در مان می‌شوند تست‌های انعقادی اختلالی فراگیری از خود نشان می‌دهد که این اختلالات هم در هموستاز اولیه و هم در هموستاز ثانویه مشهود می‌باشد.
التهاب و انعقاد خون
عفونت‌های ناشی از پاتوژن‌های ویروسی، باکتریایی و قارچی باعث فعال‌شدن پاسخ‌های التهابی سیستمیک به‌عنوان بخشی از واکنش ایمنی ذاتی می‌شوند. فعال‌شدن پاسخ‌های سیستم دفاعی میزبان منجر به فعال‌سازی‌های فاکتورهای هموستاتیک و درنهایت باعث ایجاد ترومبین می‌شود که به‌نام‌های التهاب ترومبوز و یا ایمونوترومبوزیس مصطلح می‌باشد. در بیماران دارای sepsis-induced coagulopathy) SIC) فعال‌شدن پاتولوژیک سیستم هموستاز و تشکیل DIC باعث ایجاد نقص در چندین ارگان می‌شود [19]. مسیرهای فعال‌سازی انعقاد به‌دنبال التهاب شامل پلی فسفات‌های نشأت گرفته از میکروارگانیسم‌ها، پلاکت‌های فعال، ماست سل‌ها و فاکتور XII در مسیر تماسی می‌باشد. اثرات التهابی ناشی از سایتوکاین‌ها همچنین منجر به فعال‌شدن سلول‌های اندوتلیال عروق و اندوتلیال صدمه دیده همراه با خواص پروترومبیک حاصل از آن می‌گردد. بیماران در معرض ریسک بالا ممکن است از این استراتژی‌های مهار پاسخ‌ها بهره ببرند، اما موفقیت این مداخلات ممکن است به دوره زمانی و تکامل عفونت بستگی داشته باشد. مهارکننده‌های سرین پروتئاز‌های در گردش ازجمله: آنتی‌ترومبین، مهارکننده c1 استراز و پروتئین c در شرایط التهابی پاسخ به عفونت کاهش می‌یابد. خاموش شدن فیبرینولایتیک که در سپسیس نیز اتفاق می‌افتد و با فعالیت PAI1 افزایش یافته مشخص می‌گردد، منجر به کاهش D-دایمرها می‌شود. صدمه به اندوتلیال عروقی نه‌تنها باعث ترومبوسایتوپنی بیشتر و کاهش ضدانعقادهای طبیعی می‌شود، بلکه فعال‌سازی هموستاتیک به‌عنوان افزایش بیان فنوتایپ DICترومبوتیک را به‌همراه دارد (تصویر شماره 3) [20].

همان‌طورکه داده‌های تانگ و همکارانش نشان می‌دهد SICو DIC آشکار در مراحل پیشرفته بیماری کووید-19 اتفاق می‌افتد، درشرایطی که هنوز بیماران بستری هستند و اغلب دارای سپتیک فیزیولوژی و نارسایی چندین ارگان می‌باشند. در بیماران مبتلا به SARS COV-2 براساس سطوح افزایش یافته IL-6، ESR و CRP و فیبرینوژن، التهاب قابل‌توجه حضور دارد. باتوجه‌به میل زیاد ویروس برای ACE2، فعال‌سازی سلول‌های اندوتلیال و تخریب آن‌ها، درنتیجه سطح آنتی‌ترومبتوتیک عروق به فضایی امن برای ایجاد لخته منتج می‌شود [21]. گزارش اخیر از بیماران کووید-19 در ووهان، سایتوکاین‌های پیش‌التهابی را اندازه‌گیری کرده و افزایشی را در غلظت پلاسما که در بیماران بخش آی سی ‌یو بالاتر از بیماران غیر آی سی ‌یو می‌باشد، یافته است. این التهاب مرتبط با کووید-19 و فعال‌سازی‌های بعدی انعقاد یک علت احتمالی برای افزایش سطوح D-دایمر می‌باشد. باتوجه‌به نقش التهاب در فعال‌شدن سیستم انعقاد، ارتباط D-دایمر با شدت بیماری و میزان التهاب می‌تواند یک فاکتور پیش‌آگهی‌دهنده تلقی گردد. به‌نظر می‌آید برخی بیماران پاسخ‌های التهابی بارزتری نسبت به عفونت SARS COV-2 دارند؛ مانند آنچه‌که در سندرم پاسخ‌های التهابی سیتمیک یا طوفان سایتوکاینی دیده می‌شود که ممکن است تغییرات چشم‌گیرتری را در تست‌های انعقادی توضیح دهد. همان‌طورکه تانگ و همکارانش نشان دادند سطح فیبرینوژن در تمام بیماران بستری شده بالا رفته است، رانوچی و همکارانش گزارشی از 16 بیمار کووید-19 دارای سندرم زجرتنفسی حاد ارائه دادند که نیازمند ونتیلاتور مکانیکی هستند و میزان فیبرینوژن و D-دایمر و سطح اینترلوکین 6(IL-6) آن‌ها اندازه‌گیری شده است. یک یافته مهم این گزارش این بود که افزایش سطح اینترلوکین 6 ،مرتبط با افزایش سطح فیبرینوژن می‌باشد، افزایش سطح D-دایمر به هنگام بستری یا بعد از آن، هر دو مرتبط با افزایش میزان مرگ‌ومیر در کووید-19 می‌باشد [19]. بیماران مبتلابه سپتیک و شوک سپتیک و همین‌طور بیماران مبتلا به DIC حتی بدون رخداد سپسیس، در معرض خطر مرگ بیشتری هستد. مکانیزم فعال‌شدن انعقاد در عفونت SARS COV-2 در حال حاضر شناخته‌شده نمی‌باشد اما به‌نظر می‌رسد با پاسخ‌های التهابی به‌جای ویژگی‌های خاص ویروس ارتباط داشته باشد. برخلاف سایر ویروس‌های RNA دار مرتبط با تظاهرات خونریزی‌دهنده مانند ابولا و سایر ویروس ها تب‌زای هموراژیک، انعقاد مشاهده‌شده در سارس منجر به خونریزی قابل‌توجه نمی‌شود (تصویر شماره 4) [22]. 
 

 نقش پلاکت‌ها در ترومبوز مرتبط با کووید-19
پلاکت‌ها می‌توانند پاسخ‌های با ایمنی سلولی، پاتوژن‌ها را هم تقویت و هم محافظت کنند. پلاکت‌ها هم ازطریق اتصالات مستقیم و اغلب به‌واسطه رسپتورهای FC پلاکت و هم به‌صورت غیرمستقیم ازطریق پل‌های پروتئینی پلاسما به میکروب‌های مختلف متصل می‌شوند [24]. همانند فعال سازی آگونیست‌ها، اتصال پاتوژن‌ها می‌تواند باعث آزادشدن گرانول‌ها و آزادسازی پروتئین‌ها ازجمله فاکتور پلاکتی-4 (PF4) و فیبرینوپپتیدB گردد [25]. پلاکت‌ها همچنین ممکن است نقش مهمی در پاکسازی عوامل بیماری‌زای ویروسی داشته باشند. فعل و انفعالات پلاکت‌ها با لکوسیت‌ها، شروع‌کننده به‌کارگیری و ارتشاح بافتی لازم، برای پاکسازی پاتوژن می‌باشد. در بیماران بسیار بدحال، ترومبوسایتوپنی با نارسایی چند عضو و مرگ مرتبط است. مطالعات نشان داده ‌ند که ویژگی منحصربه‌فرد عفونت کووید-19، وجود مگاکاریوسیت‌های خارج مدولاری است که به‌طور فعال تولید پلاکت می‌کنند [26]
اندوتلیوپاتی و کووید-19
گیرنده جهت چسبندگی ویروس، ACE2 بر روی سلول‌های اندوتلیال می‌باشد؛ درنتیجه با ورود ویروس به سلول اندوتلیلل عروق باعث همانندسازی ویروسی، نفوذ سلول التهابی، آپوپتوز سلول اندوتلیال و اثرات پروترومبوتیک مویرگ‌ها می‌گردد. گزارشات اخیر نشان داده‌اند که کرونا ویروس‌ها قابلیت نفوذ درون سلول‌های اندوتلیال و همچنین به سلول‌های تک‌هسته‌ای و پلی‌مورف را دارا می‌باشند، ازنظر بالینی صدمه اندوتلیال مویرگ‌های عروقی همراه با ایجاد لخته در گردش خون کوچک منجر به میکروآنژیوپاتیک ترومبوتیک می‌شود که خود باعث فعال‌شدن سیستمیک انعقاد و پتانسیل برای عوارض ترومبوآمبولیک، در بیماران می‌شود [27].
نقش VWF در عفونت کووید-19
مطالعات مختلفی چندین مشخصه منحصربه‌فرد را در بیماران مبتلا به پنومونی کووید-19 و سندرم زجر حاد تنفسی شناسایی کردند. علاوه‌بر افزایش مداوم سطح D-دایمر، همان‌طور‌که دیگران گزارش داده اند، بیمار دارای آنتی‌بادی ضدکاردیولیپین(IgM) و IgM ضد GPI-β2، افزایش قابل‌توجهی در آنتی‌ژن VWF، فعالیت VWF (چهار برابر بالاتر از ULN) و سطح فاکتور 8 بود. یافته‌ها با فعال‌سازی سلول‌های اندوتلیال عروقی سیستمیک در مقیاس گسترده مطابقت دارند [28].
ترومبوز وریدی و شریانی درکووید-19
مطالعات اخیر وقوع ترومبوز وریدی و شریانی ازجمله ترومبوز عمیق وریدی، آمبولی ریوی، سکته ایسکمیک، عفونت میوکارد و وقایع شریانی سیستمیک را در 184 بیمار مبتلا به کووید-19 که در بخش آی سی یو بستری شده بودند، بررسی کردند. همه بیماران ترومبوپروفیلاکسی استاندارد را دریافت کردند. (نادروپارین 2850-5700 IU/day براساس وزن بدن). وقوع هم‌زمان وقایع ترومبوتیک31 درصد بود. وقوع ترومبوآمبولی ریوی بیشترین شیوع را داشت (27 درصد) و اکثریت آمبولی ریوی بود. فاکتورهای پیش‌بینی‌کننده وقایع ترومبوتیک، شامل افزایش سن و شواهد موجود در تست‌های غربالگری انعقادی می‌باشند (زمان پروترومبین[PT]>3 ثانیه بالاتر از حد طبیعی [ULN])، زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال‌شده [APTT]>5 ثانیه بالاتر از ULN حد طبیعی). هیچ‌یک از بیمارانی که وقایع ترومبوتیک را تجربه کردند، معیارهایی برای انعقاد درون‌رگی منتشر را نشان ندادند [29].
تانگ و همکارانش پارامترهای انعقاد غیرنرمال و پیش‌آگهی ضعیف را در 183 بیمار درگیر با پنومونی کووید-19 گزارش دادند. آن‌هایی که زنده نماندند نسبت به آن‌هایی که زنده ماندند، سطوح D-دایمر بالاتر، محصولات تخریب فیبرینوژن(FDP) و شاخص PT و APTT بالاتری داشتند. پارامترهای انعقاد غیرنرمال در اوایل بستری‌شدن در بیمارستان مشهود بود و در بعضی بیماران غلظت فیبرینوژن و فعالیت آنتی‌ترومبین در طول زمان بستری کاهش یافت [30]. در بررسی مشابه در مطالعه‌ای در 445 بیمار گزارش شد که درمان ضدانعقادی در درجه اول با LMWH (هپارین با وزن مولکولی کم) که برای 7 روز یا بیشتر تجویز می‌شود در مقایسه با تجویز در بیماران با شاخص SIC انعقاد ناشی از سپسیس (بیشتر از 4 یا شاخص D-دایمر بیشتر از ULN 6، با مرگ‌ومیر 38 روزه کم‌تری همراه است. شاخص SIC از شمارش پلاکتی، PTT FDP ، شاخص سندرم پاسخ التهابی سیستمیک و ارزیابی نارسایی ارگان‌ها ناشی می‌شود [28].
تحقیقات اخیر وقوع وقایع ترومبوتیک را بین 150 بیمار مبتلابه کووید-19 و سندرم پاسخ التهابی سیستمیک که در آی سی یو بستری شده بودند، گزارش کردند. تعیین وضعیت برای تعیین خطر وقوع ترومبو آمبولی برای بیماران مبتلا به کووید-19 و افراد دارای سندرم زجر حاد تنفسی مرتبط با عفونت غیرکووید-19 انجام شد. 25 بیمار (16/7 درصد) آمبولی ریوی را تجربه کردند. ضدانعقادهای لوپوسی در 50 بیمار از 75 بیمار مورد آزمایش، یافت شد. در بیماران دارای سندرم زجر تنفسی مرتبط با عفونت غیرکووید-19، 1-2 درصد از آن‌ها آمبولی ریوی را تجربه کردند. محققان همچنین گزارش دادند که بیماران مبتلا به سندرم زجر تنفسی مرتبط با عفونت غیرکووید-19، انعقاد درون‌رگی متتشر را نشان ندادند و افزایش قابل‌ملاحظه‌ای در سطوح گردشی آنتی‌ژن VWF، فعالیت VWF و فاکتور VIII انعقادی داشتند [31].
مکانیسم (های) بالقوه برای ترومبوز مرتبط با کووید-19
سه‌گانه Virchow که شامل ناهنجاری‌های جریان خون، آسیب عروقی و ناهنجاری‌های موجود در خون گردشی است یک ساختار پاتولوژیک با قدمت زیاد می‌باشد که بنیادی را برای درک و بررسی ترومبوز فراهم کرده اعم از اینکه ترومبوز در گردش شریان‌ها و وریدها و مویرگ‌ها رخ دهد؛ درحالی‌که هریک از سه شرط در اکثر شرایط برآورده می‌شود، مهم است که تشخیص دهیم که سهم هریک می‌تواند باتوجه‌به شرایط و در بسترهای عروقی متفاوت باشد [32].
متمایزکردن ویژگی‌های آزمایشگاهی کووید-19 مرتبط با انعقاد خون
مارکر D-دایمر افزایش‌یافته خونِ محیطی در میان بیماران مبتلابه کووید-19 به‌خصوص کسانی که بیماری شدید دارند، به‌طور مداوم مشاهده می‌شود. تعداد زیادی از بیماران کووید-19 (5700 نفر) در نیویورک، مشمول اقدامات پایه D-دایمر بودند. سطح متوسط ng/ml 438 بود. 
(IQR: 262–872 ng/ml) (رنج مرجع نرمال ng/ml 0-229). مولکول D-دایمر محصول حاصل از تخریب فیبرین، درنتیجه تبدیل فیبرینوژن به فیبرین می‌باشد، از ترومبین به‌عنوان کاتالیزگر استفاده می‌شود. حضور D-دایمر در گردش نشان‌دهنده شکسته‌شدن پلیمرازهای فیبرین توسط پلاسمین است. واژه ترمینولوژی D-دایمر براساس اجزای تشکیل‌دهنده آن از دو قطعه D فیبرین می‌باشد که توسط پیوند عرضی (فاکتور XIII) به‌هم متصل شده‌اند؛ درحالی‌که حضور D-دایمر در گردش محیطی وجود ترومبوز را پشتیبانی می‌کند. مشخصه خوب بیماری‌زایی و تشخیص انعقاد درون عروقی منتشره (DIC) با کواگلوپاتی مرتبط با کووید-19 مرتبط است [33]. انعقاد منتشر درون‌عروقی (DIC) به دلیل سهم خود در نقص چندین ارگان به‌وسیله ترومبی فیبرین پلاکتی در عروق ریز و خونریزی هم‌‌زمان به دلیل مصرف فاکتورهای انعقادی و ترومبوسایتوپنی، تشخیص داده می‌شود. در یک مورد اساسی مشترک، باور بر این است که التهاب سیستمیک، حضور و درمعرض قرار گرفتن پروتئین‌های انعقادی در گردش در برابر فاکتورهای بافتی و صدمه/اختلال عملکرد سلول‌های اندوتلیال عروقی همراه با کاهش جدی ضدانعقادهای فیزیولوژیک و پروتئین‌ها فیبرینولایتیک ازجمله فعال‌کننده پلاسمینوژن بافتی و اوروکیناز مانند فعال‌کننده پلاسمینوژن، مسئول بروز DIC است. فرآورده‌های حاصل از تخریب فیرین/فیبرینوژن ازجمله D-دایمر منجر به فعال‌شدن پلاکت می شود. یک همبستگی میان میزان FDPS و سطح فعال‌سازی پلاکت وجود دارد. گلیکوپروتئین VI پلاکت، در فرم دایمر خود به دو کلاژن متصل شده (در مرحله اول ترومبوز)، قطعه D فیبرین و D-دایمر، تجمع پلاکتی در محل‌های تشکیل فیبرین را تسهیل می‌کنند. درحقیقت، پلاکت GPVI ممکن است به‌عنوان گیرنده فیبرین پلیمریزه شده به‌کار گرفته شود که تولید ترومبین و گردش اضافی پلاکت به محل پیشرفت ترومبوز را تقویت می‌کند [34]. ویژگی منحصر‌به‌فرد کووید-19مرتبط با کواگلوپاتی و ترومبوفیلی در یک مورد کوچک توسط پانیگادا و همکارانش اشاره شد. شواهد و مدارک به‌دست آمده از مشاهدات بالینی و کالبدشکافی، کووید-19مرتبط با کواگلوپاتی را از میکرو انژیوپاتی ترومبوتیک و DIC متمایز می کند. همپوشانی‌های بالقوه در بیماران بسیار بدحال کووید-19قابل‌مشاهده است که در آن‌ها نقص در گردش خون، نقص در چندین ارگان، هیپوکسی مقاوم به درمان و ARDS منجر به DIC شدید می‌شود [35].
مدیریت مسئله انعقاد
نظارت بر تست های انعقادی
بیماران بستری‌شده مبتلا به کووید-19 قطعی یا احتمالی باید در هنگام پذیرش تست‌های انعقادی، ازجمله D-dimer،PT، aPTT، فیبرینوژن و شمارش Plt انجام دهند، انجام این تست‌ها پیش‌آگهی مفیدی را فراهم می‌آورد. افزایش D-dimer مرتبط با عوارض بالینی بیمار و افت سریع فیبرینوژن مرتبط با DIC می‌تواند طی 7 الی 11 روز بعد از اولین علامت یا 4 الی 10 روز بعد از بستری مشاهده شود. زمان افزایش D-dimer ، aPTT ، Pt با کاهش فیبرینوژن و شمارش پلاکت، همراه است. همچنین با دوره زمانی بستری در بیمارستان مصادف می‌باشد که شروع واضح آن بین 7 الی 10 روز بعد از پذیرش است. اگرچه افزایش D-dimer می‌تواند در روز چهارم شروع شود. این بیماران به‌شدت بدحال همراه با سپتیک هستند؛ تغییرات انعقاد پیش‌رونده، پیشرفت DIC را نشان می‌دهد که ممکن است مستقل از کووید-19باشد و در اثر طولانی‌شدن بستری، ونتیلاتور مکانیکی، عفونت‌ها و سایر علت‌های معمول در آی سی یو، رخ دهد [36].
راهبردها و بیانیه‌های توافقی
 انجمن بین‌المللی ترومبوز و هموستاز یک بیانیه راهنمایی موقت برای شناخت و مدیریت کوآگولوپاتی در کووید-19منتشر کرد. این سند چندین فاکتور کلیدی ازجمله افزایش D-dimer و ارتباطش با نتایج کلینیکی ضعیف و ترومبوسایتوپنی را از ویژگی‌های مهم بیماران بستری برشمرده است [37]. انجمن هماتولوژی انگلیس استفاده از شاخصISTH DIC را به‌عنوان یک شاخص پیش‌آگهی در بیماران مبتلا به کووید-19 برای راهنمایی درمان توصیه کرده است. به‌خصوص در غیاب خونریزی، دوزهای درمانی ضدانعقادها باید درنظر گرفته شوند؛ با این حال، دوزهای پیشگیری‌کننده هپارین شکسته‌نشده یا LMWH توصیه می‌شود [38]. انجمن هماتولوژی آمریکا ترومبوپروفیلاکسی با LMWH یا فونداپارینوکس (توصیه شده توسط UFH برای کاهش تماس با بیمار) را توصیه کرده است مگر اینکه خطر خونریزی بیشتر از خطر ترومبوز باشد [39]. ترومبوفیلاکسی در بیماران کووید-19با استفاده از رژیم تأییدشده ت (بتریکسابان160 میلی‌گرم به‌عنوان اولین دوز و به‌دنبال آن 80 میلی‌گرم در روز برای 35-42 روز یا ریواروکسابان 10 میلی‌گرم در روز برای 31-39 روز) مطلوب است. کالج قلب و عروق آمریکا پروفیلاکسی دارویی در بیماران کووید-19را که مراقبت در سطح آی سی یو نیاز دارند؛ همانند کسانی که پنومونی، نارسایی تنفسی یا سایر عوامل همراه مثل نارسایی قلبی، سرطان و بی‌تحرکی طولانی‌مدت دارند و احتمالاً زنان بارداری که در بیمارستان بستری می‌باشند، توصیه کرده است [40]. یک بیانیه توافقی از چندین انجمن ملی چینی و گروه‌های کار، اهمیت ترومبوپروفیلاکسی و نظارت هوشیارانه برای عوارض ترومبوتیک در میان بیماران مبتلا به عفونت کووید-19 را برجسته ساخته است. 
نتیجه‌گیری
بیماری کووید-19یک بیماری نوپدید در دنیا محسوب می‌شود که علائم بالینی آن می‌تواند شمال تب، خستگی و سرفه‌های مکرر باشد. این بیماری می‌تواند به فرم یک عفونت تنفسی خود محدودشونده تا یک عارضه جدی نمایان شود. علائم و پیش‌آگهی بیماری به بسیاری از شاخص‌ها ازجمله سن بیمار، بیماری زمینه‌ای، نوع ویروس درگیر‌کننده و ... بستگی دارد. یکی از ویژگی‌های مهم در بیماران کووید-19 می‌تواند اختلالات سیستم هموستاتیک باشد که با تغییر در شاخص‌هایی همچون پلاکت، FDP، D-Dimer، فیبرینوژن همراه باشد. لذا باتوجه‌به تغییرات سیستم هموستاتیک در این بیماران درمان‌های ضد انعقادی نیز به‌همراه درمان‌های حمایتی در این بیماران توصیه می‌شود.

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
اصول اخلاقی در نگارش مقاله، طبق دستورالعمل کمیته اخلاق کشوری و آیین‌نامـه COPE رعایت شده است.

حامی مالی
این تحقیق هیچ کمک مالی از سازمان های مالی در بخش های عمومی، تجاری یا غیر انتفاعی دریافت نکرد.

مشارکت نویسندگان
همه نویسندگان استانداردهای نگارش را بر اساس توصیه های کمیته بین المللی ویراستاران مجلات پزشکی (ICMJE) رعایت کردند.

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.

تشکر و قدردانی
بدین‌وسیله از معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی اراک جهت حمایت تحقیق تشکر و قدردانی می‌شود.

References
1.Ciotti M, Angeletti S, Minieri M, Giovannetti M, Benvenuto D, Pascarella S, et al. COVID-19 outbreak: An overview. Chemotherapy. 2019; 64(5-6):215-23. [DOI:10.1159/000507423] [PMID] [PMCID]
2.Güner HR, Hasanoğlu İ, Aktaş F. COVID-19: Prevention and control measures in community. Turkish J Med Sci. 2020; 50(SI-1):571-7. [DOI:10.3906/sag-2004-146] [PMID] [PMCID]
3.Mousavizadeh L, Ghasemi S. Genotype and phenotype of COVID-19: Their roles in pathogenesis. J Microbiol Immunol Infect. 2021; 54(2):159-63. [DOI:10.1016/j.jmii.2020.03.022] [PMID] [PMCID]
4.Wang MY, Zhao R, Gao LJ, Gao XF, Wang DP, Cao JM. SARS-CoV-2: Structure, biology, and structure-based therapeutics development. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10:587269. [DOI:10.3389/fcimb.2020.587269] [PMID] [PMCID]
5.Guruprasad L. Human coronavirus spike protein-host receptor recognition. Prog Biophys Mol Biol. 2021; 161:39-53. [DOI:10.1016/j.pbiomolbio.2020.10.006] [PMID] [PMCID]
6.Cuffari B. What are spike proteins? 2021 [Updated 2023 February 8]. Available from: [Link]
7.Peter EK, Schug A. The inhibitory effect of a coronavirus spike protein fragment with ACE2. Biophys J. 2021; 120(6):1001-10. [DOI:10.1016/j.bpj.2020.08.022] [PMID] [PMCID]
8.Koley T, Madaan S, Chowdhury SR, Kumar M, Kaur P, Singh TP, et al. Structural analysis of COVID-19 spike protein in recognizing the ACE2 receptor of different mammalian species and its susceptibility to viral infection. 3 Biotech. 2021; 11(2):109. [DOI:10.1007/s13205-020-02599-2] [PMID] [PMCID]
9.Sriram K, Insel P, Loomba R. What is the ACE2 receptor? How is it connected to coronavirus and why might it be key to treating COVID-19? The experts explain. 2020 [Updated 2023 February 8]. Available from: [Link]
10.Perrotta F, Matera MG, Cazzola M, Bianco A. Severe respiratory SARS-CoV2 infection: Does ACE2 receptor matter? Respiratory Med. 2020; 168:105996. [DOI:10.1016/j.rmed.2020.105996] [PMID] [PMCID]
11.Fajar JK, Sallam M, Soegiarto G, Sugiri YJ, Anshory M, Wulandari L, et al. Global prevalence and potential influencing factors of COVID-19 vaccination hesitancy: A meta-analysis. Vaccines. 2022; 10(8):1356. [DOI:10.3390/vaccines10081356] [PMID] [PMCID]
12.Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. The COVID-19 pandemic. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020; 57(6):365-88. [DOI:10.1080/10408363.2020.1783198] [PMID]
13.Fernández-de-Las-Peñas C, Palacios-Ceña D, Gómez-Mayordomo V, Florencio LL, Cuadrado ML, Plaza-Manzano G, et al. Prevalence of post-COVID-19 symptoms in hospitalized and non-hospitalized COVID-19 survivors: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2021; 92:55-70. [DOI:10.1016/j.ejim.2021.06.009] [PMID] [PMCID]
14.Nehme M, Braillard O, Alcoba G, Aebischer Perone S, Courvoisier D, Chappuis F, et al. COVID-19 symptoms: Longitudinal evolution and persistence in outpatient settings. Ann Intern Med. 2021; 174(5):723-5. [DOI:10.7326/M20-5926] [PMID] [PMCID]
15.Jin X, Duan Y, Bao T, Gu J, Chen Y, Li Y, et al. The values of coagulation function in COVID-19 patients. Plos One. 2020; 15(10):e0241329. [DOI:10.1371/journal.pone.0241329] [PMID] [PMCID]
16.Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)?. J Autoimmun. 2020; 111:102452. [DOI:10.1016/j.jaut.2020.102452] [PMID] [PMCID]
17.Favaloro EJ, Thachil J. Reporting of D-dimer data in COVID-19: Some confusion and potential for misinformation. Clin Chem Lab Med. 2020; 58(8):1191-9. [DOI:10.1515/cclm-2020-0573] [PMID]
18.Hippensteel JA, LaRiviere WB, Colbert JF, Langouët-Astrié CJ, Schmidt EP. Heparin as a therapy for COVID-19: Current evidence and future possibilities. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020; 319(2):L211-7. [DOI:10.1152/ajplung.00199.2020] [PMID] [PMCID]
19.Shaw RJ, Bradbury C, Abrams ST, Wang G, Toh CH. COVID-19 and immunothrombosis: Emerging understanding and clinical management. Br J Haematol. 2021; 194(3):518-29. [DOI:10.1111/bjh.17664] [PMID]
20.Bonaventura A, Vecchié A, Dagna L, Martinod K, Dixon DL, Van Tassell BW, et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021; 21(5):319-29. [DOI:10.1038/s41577-021-00536-9] [PMID] [PMCID]
21.Francischetti IM, Toomer K, Zhang Y, Jani J, Siddiqui Z, Brotman DJ, et al. Upregulation of pulmonary tissue factor, loss of thrombomodulin and immunothrombosis in sars-cov-2 infection. EClinicalMedicine. 2021; 39:101069. [DOI:10.1016/j.eclinm.2021.101069] [PMID] [PMCID]
22.Portier I, Campbell RA, Denorme F. Mechanisms of immunothrombosis in COVID-19. Curr Opin Hematol. 2021; 28(6):445-53. [DOI:10.1097/MOH.0000000000000666] [PMID] [PMCID]
23.Caccamo N, Dieli F. Inflammation and the coagulation system in tuberculosis: Tissue factor leads the dance. Eur J Immunol. 2016; 46(2):303-6. [DOI:10.1002/eji.201546225] [PMID]
24.Sayyadi M, Shaiegan M, Nikouguftar Zarif M, Vaezi M, Malek-Mohammadi A, Ahmadi M, et al. [Platelet compatibility assessment between AML patients and platelet donors by flow cytometry (Persian)]. Sci J Iran Blood Transfus Organ. 2016; 13(1):29-37. [Link]
25.Sayyadi M, Shaiegan M, Nikougoftar Zarif M, Vaezi M, Mohammadi S. Platelet transfusion outcome and flow cytometric monocyte phagocytic assay (FMPA). Arch Iran Med. 2016; 19(6):426-9. [PMID]
26.Manne BK, Denorme F, Middleton EA, Portier I, Rowley JW, Stubben C, et al. Platelet gene expression and function in patients with COVID-19. Blood. 2020; 136(11):1317-29. [DOI:10.1182/blood.2020007214] [PMID] [PMCID]
27.Gu SX, Tyagi T, Jain K, Gu VW, Lee SH, Hwa JM, et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: Crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2021; 18(3):194-209. [DOI:10.1038/s41569-020-00469-1] [PMID] [PMCID]
28.Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. Crit Care. 2020; 24(1):360. [DOI:10.1186/s13054-020-03077-0] [PMID] [PMCID]
29.Chen S, Zhang D, Zheng T, Yu Y, Jiang J. DVT incidence and risk factors in critically ill patients with COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2021; 51(1):33-9. [DOI:10.1007/s11239-020-02181-w] [PMID] [PMCID]
30.Li Y, Deng Y, Ye L, Sun H, Du S, Huang H, et al. Clinical significance of plasma d-dimer in COVID-19 mortality. Front Med. 2021; 8:638097. [DOI:10.3389/fmed.2021.638097] [PMID] [PMCID]
31.Gómez-Mesa JE, Galindo-Coral S, Montes MC, Muñoz Martin AJ. Thrombosis and coagulopathy in COVID-19. Curr Probl Cardiol. 2021; 46(3):100742. [DOI:10.1016/j.cpcardiol.2020.100742] [PMID] [PMCID]
32.Blann AD, Lip GY. Virchow’s triad revisited: The importance of soluble coagulation factors, the endothelium, and platelets. Thromb Res. 2001; 101(4):321-7. [DOI:10.1016/S0049-3848(00)00419-9] [PMID]
33.Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18(6):1324-9. [DOI:10.1111/jth.14859] [PMID] [PMCID]
34.Levi M, Iba T. COVID-19 Coagulopathy: Is it disseminated intravascular coagulation? Intern Emerg Med. 2021; 16(2):309-12. [DOI:10.1007/s11739-020-02601-y] [PMID] [PMCID]
35.Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, Grasselli G, Novembrino C, Chantarangkul V, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J Thromb Haemost. 2020; 18(7):1738-42. [DOI:10.1111/jth.14850] [PMID]
36.Flam B, Wintzell V, Ludvigsson JF, Mårtensson J, Pasternak B. Direct oral anticoagulant use and risk of severe COVID-19. J Intern Med. 2021; 289(3):411-9. [DOI:10.1111/joim.13205] [PMID] [PMCID]
37.Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18(5):1023-6. [DOI:10.1111/jth.14810] [PMID]
38.Yusuff H, Zochios V, Brodie D. Thrombosis and coagulopathy in COVID-19 patients rceiving ECMO: A narrative review of current literature. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2022; 36(8 Pt B):3312-7.[DOI:10.1053/j.jvca.2022.03.032] [PMID] [PMCID]
39.Massaro G, Lecis D, Martuscelli E, Chiricolo G, Sangiorgi GM. Clinical features and management of COVID-19-associated hypercoagulability. Card Electrophysiol Clin. 2022; 14(1):41-52. [DOI:10.1016/j.ccep.2021.10.005] [PMID] [PMCID]
40.Vincent JL, Levi M, Hunt BJ. Prevention and management of thrombosis in hospitalised patients with COVID-19 pneumonia. Lancet Respir Med. 2022; 10(2):214-20. [DOI:10.1016/S2213-2600(21)00455-0] [PMID]