دوره 21، شماره 6 - ( دو ماهنامه آذر و دی 1397 )
جلد 21 شماره 6 صفحات 6-1 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Ahmadi A, Anoushirvani A A. Tumor Microenvironment. J Arak Uni Med Sci 2018; 21 (6) :1-6
URL: http://jams.arakmu.ac.ir/article-1-5931-fa.html
URL: http://jams.arakmu.ac.ir/article-1-5931-fa.html
احمدی اعظم، انوشیروانی علی آرش. محیط احاطه کننده تومور . مجله دانشگاه علوم پزشكي اراك. 1397; 21 (6) :1-6
1- دانشکده پزشکی، مرکز تحقیقات بیماری های عفونی، دانشگاه علوم پزشکی اراک، اراک، ایران. ، ahmadia22@yahoo.com
2- بیمارستان آیت اله خوانساری، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اراک، اراک، ایران.
2- بیمارستان آیت اله خوانساری، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اراک، اراک، ایران.
چکیده: (9288 مشاهده)
سرطان یک بیماری چند عاملی است که در اثر عوامل محیطی و ژنتیکی متعدد ایجاد می‌شود. ژن‌های دخیل در بروز سرطان را به چند گروه شامل پروتوآنکوژن‌ها، ژن‌های سرکوب‌گر تومور، ژن‌های دخیل در پایداری ژنوم و مهاجرت سلول طبقه‌بندی می‌کنند. در اثر تجمع تغییرات ژنتیکی، توده توموری ایجادشده، منبع خونی برای تغذیه و تداوم رشد خود را کسب می‌کند. توده توموری مجموعه‌ای از سلول‌های منفرد نیست و برهم کنش‌های دوطرفه با محیط در برگیرنده خود دارد. محیط دربرگیرنده تومور (TME) عملکرد مشابهی با کنام سلول‌های بنیادی داشته که پیشرفت تومور و ایجاد متاستاز را متاثر می‌نماید. مطالعه ماهیت این محیط در تشخیص و درمان مولکولی سرطان موثر است و اطلاعات ارزشمند و جدیدی برای کنترل بدخیمی تومور و ارزیابی خطر فراهم می‌کند (1). در این مقاله به بررسی عناصر تشکیل‌دهنده TME و اهداف مولکولی درمان سرطان پرداخته می‌شود.
شناسایی TME توسط پروفایل‌های سلولی و مولکولی نشان می‌دهد که در این محیط انواع متفاوت سلول وجود دارند که ضمن تحریک تغییر نئوپلاستیک و متاستاز، تومور را از سیستم ایمنی میزبان محافظت نموده و منجر به مقاومت به درمان می‌شوند (2). از میان انواع متفاوت سلول‌های حاضر در TME، شامل سلول‌های پارانشیمال تومور، فیبروبلاست، سلول‌های اپی‌تلیال و التهابی، ماتریکس خارج سلولی و مولکول‌های پیام‌رسان، خون و رگ‌های لنفی، فیبروبلاست‌ها بیشترین تعداد سلول را به خود اختصاص می‌دهند. در مراحل اولیه سرطان‌زایی، فیبروبلاست‌های نرمال از رشد تومور جلوگیری می‌کنند. به مرور با ایجاد تغییرات ژنتیکی، این سلول‌ها با کمک عوامل التهابی، فاکتورهای رشدی را آزاد می‌کنند که یا مستقیماً سلول‌های تحریک‌کننده تکثیر تومور را متاثر می‌نمایند و یا به‌صورت غیرمستقیم آپپتوز را با تحریک رشد و القای آنژیوژنز مهار می‌کنند. در مجموع، با درگیرشدن تعداد متنوعی از عوامل سلولی و پیام‌های مولکولی، سیستم پیچیده‌ای از برهم‌کنش‌ها ایجاد می‌شود
(3، 4).
در یک TME، میان‌کنش‌های دوطرفه سلول‌های توموری با ماتریکس خارج سلولی (ECM)، ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM)، فیبروبلاست‌های تمایزیافته (CAF)، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) و سلول‌های اندوتلیال (EC) به اثبات رسیده است. این ارتباطات با کمک کموکاین‌ها، فاکتورهای رشد، ماتریکس متالوپروتئازها (MMP) و پروتئین‌های ECM برقرار شده و نهایتاً منجر به مهاجرت، حمله به اندام‌های دوردست و ایجاد متاستاز می‌شود (5). TME با ایجاد تغییرات در فراخوانی سلول‌های استرومال و ایمنی، بافت را بازسازی کرده و در تومور تغییرات متابولیکی ایجاد می‌کند. این بازسازی در یک محیط القایی پیش‌برنده تومور، مشابه ناحیه اطراف یک زخم است که توسط مجموعه‌ای از سلول‌ها احاطه می‌شود (6). بسته به نوع سرطان، بیش از ۴۰ درصد CAFها می‌توانند مشتق از سلول‌های پیش‌ساز مغز استخوان باشند که به مکان تومور در حال رشد فراخوانده می‌شوند. اگرچه، CAFها هم‌چنین ممکن است ناشی از سلول‌های سرطانی اپی تلیالی یا فیبروبلاست‌های ساکنی باشند که به میوفیبروبلاست تمایز یافته‌اند. در تومورهای اپی‌تلیالی، فیبروبلاست‌ها عمدتاً از طریق ترشح فاکتورهای رشد و کموکاین‌ها منجر به ایجاد یک ماتریکس خارج سلولی تغییریافته شده و سیگنال‌های تکثیر و متاستاز را افزایش داده و نهایتاً منجر به تحریک پیشرفت تومور می‌شوند (7). ماتریکس خارج سلولی نیز داربستی از سلول‌های التهابی، رگ‌های لنفی و عصب را تشکیل می‌دهد. به‌طورکلی، در پدیده متاستاز، تومورهای مهاجم بایستی توانایی حرکت، ظرفیت تجزیه ماتریکس خارج سلولی بافت، تشکیل رگ‌های خونی جدید، بقا در خون و تثبیت در یک محیط بافتی جدید را کسب کنند. در مطالعاتی که برای شناخت چگونگی کسب این قابلیت‌ها در سلول‌های سرطانی انجام شده، مشخص شده است TME اهمیت حیاتی در ایجاد این پدیده دارد. TME با ارسال سیگنال‌هایی به سلول‌های استرومایی یا غیر بدخیم و فعال‌کردن رونویسی برخی از ژن‌ها، حمله تومور به بافت‌های دوردست و محیط جدید را تثبیت می‌کند (8، 9). هم‌چنین، سلول‌های پیش‌ساز آنژیوژنز که تحت شرایط هیپوکسی به TME فراخونده شده‌اند با متاستاز در ارتباط هستند. برخی از مطالعات نشان می‌دهند که مولکول‌هایی تحت عنوان miRNA تنظیم‌کننده اصلی این فعالیت بوده و منجر به تغییر فیبروبلاست‌ها در TME می‌شوند. MiR-21، miR-31، miR-214 و miR-155 نقش مهمی در تمایز فیبروبلاست‌های نرمال به CAF دارند (10). هرچند عملکرد miRNAها در TME هنوز هم به‌طور کامل شناسایی نشده است، اما مطالعات حاکی از این است که miRNAهای تولیدشده توسط سلول‌هایTME ، به‌خصوص CAFها، روی رشد تومور اثر می‌گذارند (11). موسومسی و همکاران نقش miRNAها در TME را در سرطان پروستات نشان دادند. در مطالعه آن ها مشخص شد در این سرطان بیان miR-15aوmiR-16 در فیبروبلاست‌های حاضر در TME کاهش می‌یابد و آنکوژن‌هایی مانند Bcl-2 و اجزای مسیر WNT توسط این miRNAها هدف‌گیری می‌شوند (12).
استراتژی‌های مختلفی برای هدف قرار دادن اجزای TME در درمان سرطان پیشنهاد شده است (2). مسدود نمودن فراخوانی و فعال‌سازی سلول‌های استرومال در TME یکی از این راهکارهاست و داروی Avastin در درمان سرطان کلون و گلیوبلاستوما بر همین اساس طراحی شده است. برخی داروها نیز میان‌کنش بین سلول‌های TME با تومور و یا آنژیوژنز، ECM و ترکیبات التهابی در TME را مورد هدف قرار می‌دهند. siltuximab یک آنتی بادی ضد IL-6 انسانی است که مسیر فعالیت IL-6/STAT3 را در سلول‌های سرطانی مهار می‌کند و اثرات درمانی آن در مدل‌های زنوگرافت گزارش شده است. اثر این دارو نیز در فاز II کلینیکال تریال در سرطان تخمدان مقاوم به platinum در دست مطالعه است. شناسایی دقیق تر شبکه های ژنی و مسیرهای سلولی به بهبود درک ما از پاتوژنز سرطان و پیشرفت روش‌های درمانی کمک می‌کند. بنابراین علاوه بر کنترل مسیرهای پیام‌رسان در داخل تومور، شناسایی TME مرتبط با آن نیز ضرورت دارد. اگرچه علی رغم شناسایی اهمیت TME در سرطان‌زایی، با توجه به تعدد سلول‌های درگیر در آن، منشا ایجاد جهش های مولکولی در اجزای آن هنوز هم به‌طور کامل مشخص نشده است و نیازمند اجرای مطالعات گسترده در این زمینه می‌باشد.
شناسایی TME توسط پروفایل‌های سلولی و مولکولی نشان می‌دهد که در این محیط انواع متفاوت سلول وجود دارند که ضمن تحریک تغییر نئوپلاستیک و متاستاز، تومور را از سیستم ایمنی میزبان محافظت نموده و منجر به مقاومت به درمان می‌شوند (2). از میان انواع متفاوت سلول‌های حاضر در TME، شامل سلول‌های پارانشیمال تومور، فیبروبلاست، سلول‌های اپی‌تلیال و التهابی، ماتریکس خارج سلولی و مولکول‌های پیام‌رسان، خون و رگ‌های لنفی، فیبروبلاست‌ها بیشترین تعداد سلول را به خود اختصاص می‌دهند. در مراحل اولیه سرطان‌زایی، فیبروبلاست‌های نرمال از رشد تومور جلوگیری می‌کنند. به مرور با ایجاد تغییرات ژنتیکی، این سلول‌ها با کمک عوامل التهابی، فاکتورهای رشدی را آزاد می‌کنند که یا مستقیماً سلول‌های تحریک‌کننده تکثیر تومور را متاثر می‌نمایند و یا به‌صورت غیرمستقیم آپپتوز را با تحریک رشد و القای آنژیوژنز مهار می‌کنند. در مجموع، با درگیرشدن تعداد متنوعی از عوامل سلولی و پیام‌های مولکولی، سیستم پیچیده‌ای از برهم‌کنش‌ها ایجاد می‌شود
(3، 4).
در یک TME، میان‌کنش‌های دوطرفه سلول‌های توموری با ماتریکس خارج سلولی (ECM)، ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM)، فیبروبلاست‌های تمایزیافته (CAF)، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) و سلول‌های اندوتلیال (EC) به اثبات رسیده است. این ارتباطات با کمک کموکاین‌ها، فاکتورهای رشد، ماتریکس متالوپروتئازها (MMP) و پروتئین‌های ECM برقرار شده و نهایتاً منجر به مهاجرت، حمله به اندام‌های دوردست و ایجاد متاستاز می‌شود (5). TME با ایجاد تغییرات در فراخوانی سلول‌های استرومال و ایمنی، بافت را بازسازی کرده و در تومور تغییرات متابولیکی ایجاد می‌کند. این بازسازی در یک محیط القایی پیش‌برنده تومور، مشابه ناحیه اطراف یک زخم است که توسط مجموعه‌ای از سلول‌ها احاطه می‌شود (6). بسته به نوع سرطان، بیش از ۴۰ درصد CAFها می‌توانند مشتق از سلول‌های پیش‌ساز مغز استخوان باشند که به مکان تومور در حال رشد فراخوانده می‌شوند. اگرچه، CAFها هم‌چنین ممکن است ناشی از سلول‌های سرطانی اپی تلیالی یا فیبروبلاست‌های ساکنی باشند که به میوفیبروبلاست تمایز یافته‌اند. در تومورهای اپی‌تلیالی، فیبروبلاست‌ها عمدتاً از طریق ترشح فاکتورهای رشد و کموکاین‌ها منجر به ایجاد یک ماتریکس خارج سلولی تغییریافته شده و سیگنال‌های تکثیر و متاستاز را افزایش داده و نهایتاً منجر به تحریک پیشرفت تومور می‌شوند (7). ماتریکس خارج سلولی نیز داربستی از سلول‌های التهابی، رگ‌های لنفی و عصب را تشکیل می‌دهد. به‌طورکلی، در پدیده متاستاز، تومورهای مهاجم بایستی توانایی حرکت، ظرفیت تجزیه ماتریکس خارج سلولی بافت، تشکیل رگ‌های خونی جدید، بقا در خون و تثبیت در یک محیط بافتی جدید را کسب کنند. در مطالعاتی که برای شناخت چگونگی کسب این قابلیت‌ها در سلول‌های سرطانی انجام شده، مشخص شده است TME اهمیت حیاتی در ایجاد این پدیده دارد. TME با ارسال سیگنال‌هایی به سلول‌های استرومایی یا غیر بدخیم و فعال‌کردن رونویسی برخی از ژن‌ها، حمله تومور به بافت‌های دوردست و محیط جدید را تثبیت می‌کند (8، 9). هم‌چنین، سلول‌های پیش‌ساز آنژیوژنز که تحت شرایط هیپوکسی به TME فراخونده شده‌اند با متاستاز در ارتباط هستند. برخی از مطالعات نشان می‌دهند که مولکول‌هایی تحت عنوان miRNA تنظیم‌کننده اصلی این فعالیت بوده و منجر به تغییر فیبروبلاست‌ها در TME می‌شوند. MiR-21، miR-31، miR-214 و miR-155 نقش مهمی در تمایز فیبروبلاست‌های نرمال به CAF دارند (10). هرچند عملکرد miRNAها در TME هنوز هم به‌طور کامل شناسایی نشده است، اما مطالعات حاکی از این است که miRNAهای تولیدشده توسط سلول‌هایTME ، به‌خصوص CAFها، روی رشد تومور اثر می‌گذارند (11). موسومسی و همکاران نقش miRNAها در TME را در سرطان پروستات نشان دادند. در مطالعه آن ها مشخص شد در این سرطان بیان miR-15aوmiR-16 در فیبروبلاست‌های حاضر در TME کاهش می‌یابد و آنکوژن‌هایی مانند Bcl-2 و اجزای مسیر WNT توسط این miRNAها هدف‌گیری می‌شوند (12).
استراتژی‌های مختلفی برای هدف قرار دادن اجزای TME در درمان سرطان پیشنهاد شده است (2). مسدود نمودن فراخوانی و فعال‌سازی سلول‌های استرومال در TME یکی از این راهکارهاست و داروی Avastin در درمان سرطان کلون و گلیوبلاستوما بر همین اساس طراحی شده است. برخی داروها نیز میان‌کنش بین سلول‌های TME با تومور و یا آنژیوژنز، ECM و ترکیبات التهابی در TME را مورد هدف قرار می‌دهند. siltuximab یک آنتی بادی ضد IL-6 انسانی است که مسیر فعالیت IL-6/STAT3 را در سلول‌های سرطانی مهار می‌کند و اثرات درمانی آن در مدل‌های زنوگرافت گزارش شده است. اثر این دارو نیز در فاز II کلینیکال تریال در سرطان تخمدان مقاوم به platinum در دست مطالعه است. شناسایی دقیق تر شبکه های ژنی و مسیرهای سلولی به بهبود درک ما از پاتوژنز سرطان و پیشرفت روش‌های درمانی کمک می‌کند. بنابراین علاوه بر کنترل مسیرهای پیام‌رسان در داخل تومور، شناسایی TME مرتبط با آن نیز ضرورت دارد. اگرچه علی رغم شناسایی اهمیت TME در سرطان‌زایی، با توجه به تعدد سلول‌های درگیر در آن، منشا ایجاد جهش های مولکولی در اجزای آن هنوز هم به‌طور کامل مشخص نشده است و نیازمند اجرای مطالعات گسترده در این زمینه می‌باشد.
فهرست منابع
1. Bullock MD, Pickard KM, Nielsen BS, Sayan AE, Jenei V, Mellone M, Mitter R, Primrose JN, Thomas GJ, Packham GK, Mirnezami AH. Pleiotropic actions of miR-21 highlight the critical role of deregulated stromal microRNAs during colorectal cancer progression. Cell death & disease. 2013; 4(6):e684.
2. Swartz MA, Iida N, Roberts EW, Sangaletti S, Wong MH, Yull FE, Coussens LM, DeClerck YA. Tumor microenvironment complexity: emerging roles in cancer therapy. Cancer research. 2012:canres-0122.
3. Powell AE, Anderson EC, Davies PS, Silk AD, Pelz C, Impey S, Wong MH. Fusion between Intestinal epithelial cells and macrophages in a cancer context results in nuclear reprogramming. Cancer research. 2011.
4. Anoushirvani AA, Aghabozorgi R, Ahmadi A*, Arjomandzadegan M, Khalili S, Sahraei M, Fereydouni T Khademi Z. Association of rs1042522 SNP with clinicopathologic factors of breast cancer patients in the Markazi province of Iran, accepted OAMJMS. 2018-; 1-10
5. Ungefroren H, Sebens S, Seidl D, Lehnert H, Hass R. Interaction of tumor cells with the microenvironment. Cell Communication and Signaling. 2011; 9(1):18.
6. Koehne CH, Dubois RN. COX-2 inhibition and colorectal cancer. InSeminars in oncology 2004; 31: 12-21. WB Saunders.
7. Lelièvre SA, Weaver VM, Nickerson JA, Larabell CA, Bhaumik A, Petersen OW, Bissell MJ. Tissue phenotype depends on reciprocal interactions between the extracellular matrix and the structural organization of the nucleus. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998; 95(25):14711-6.
8. Mittal K, Ebos J, Rini B. Angiogenesis and the tumor microenvironment: vascular endothelial growth factor and beyond. InSeminars in oncology. 2014; 2(41): 235-251. WB Saunders.
9. Ahmadi A, Khansarinejad B, Hosseinkhani S, Ghanei M, Mowla SJ. miR-199a-5p and miR-495 target GRP78 within UPR pathway of lung cancer. Gene. 2017; 620:15-22.
10. Soon P, Kiaris H. MicroRNAs in the tumour microenvironment: big role for small players. Endocrine-related cancer. 2013; 20(5):R257-67.
11. Anoushirvani AA, Ahmadi A*, Aghabozorgi R, Khalili S, Sahraei M, Fereydouni T Khademi Z. Gengenotypic Evaluation of Hsa-miR-433-3p Binding Site in the Regulatory Region of TYMS in Breast Cancer Patients. Jams. 2018; 21(131): 1-9.
12. Musumeci M, Coppola V, Addario A, Patrizii M, Maugeri-Sacca M, Memeo L, Colarossi C, Francescangeli F, Biffoni M, Collura D, Giacobbe A. Control of tumor and microenvironment cross-talk by miR-15a and miR-16 in prostate cancer. Oncogene. 2011; 30(41):4231.
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
